间苯多酚衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种间苯多酚衍生物及其制备方法。本发明专利技术的合成方法可以十分简便地扩展应用于大麻二酚的其它衍生物和类似物的合成制备，极大地提高了选择性，最大限度地避免了区域异构体和双取代副产物的生成，显著提高了收率。本发明专利技术的方法具有物料成本低、污染物少、操作简便、合成路线易于扩展应用等优点。此外，本发明专利技术特定设计的方法可减少副产物，因此该方法可使用一锅法进行，从而极大地减少了分步法提纯时的产品、能量消耗，且极大地减少了污染物。

【技术实现步骤摘要】
间苯多酚衍生物及其制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种间苯多酚衍生物及其制备方法。
技术介绍
间苯多酚类化合物或其衍生物是一大类化合物家族，如间苯二酚包括诸多的天然产物分子、生理活性分子、药物活性成分及其前药化合物。其中一个重要的成员是药物大麻二酚(Cannabidiol，CBD)。大麻二酚(cannabidiol，CBD)是大麻中的非成瘾性成分，其没有致幻作用，并在医疗领域中具有广泛应用。该应用包括对神经系统的保护作用，如抗痉挛、抗焦虑、抗癫痫、止痛抗炎、抗风湿等多种积极的药理作用。因此其可用于多种疑难疾病的治疗。另外，通过对大麻二酚(CBD)的化学结构模拟修饰，还合成出了一系列的间苯二酚类化合物或其衍生物。这些化合物具有不同的药理活性和药代动力学特性，可以用于不同的疾病治疗和药用目的，因此具有十分广泛的应用前景和医疗价值。这一系列化合物可以通过化学合成法来制备。所述化学合成法包括橄榄醇(Olivetol，OLV)和反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇((+)-(1s,4R)-p-mentha-2,8-dien-1-ol)缩合反应、橄榄醇苯甲酸酯与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇缩合反应、双卤代橄榄醇与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的缩合反应、以及其他多步全合成方法等。现有方法都各自存在一定的不足之处，如反应区域选择性不高、产品收率偏低、产物分离纯化过程繁琐、路线不易于衍生扩展应用等。因此开发出更简单高效、成本更低、适于工业化生产的间苯二酚类化合物或其衍生物的新合成方法，就显得尤为重要。同时新方法应满足ESH管理体系的要求，并符合相应的安全和环保要求。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种由通式II所示的化合物。本专利技术的一个目的在于提供一种由通式III所示的化合物。本专利技术的又一个目的在于提供一种由通式II所示的化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的在于提供一种由通式III所示的化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的在于提供一种由通式IV所示的化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的在于提供一种由通式V所示的化合物的制备方法。根据本专利技术的一个方面，其提供了一种由通式II所示的化合物：在通式II表示的化合物中，R1为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、或-P(＝O)(OR12)2。其中，R4至R7以及R11至R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基；在R4至R7以及R11至R12为取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代的苄基、或取代的C6-C20芳基的情况下，取代基可以选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素。根据本专利技术的一个方面，其提供了一种由通式III所示的化合物：在通式III表示的化合物中，R1为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、或-P(＝O)(OR12)2。R2各自独立地为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-SiR8R9R10、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2、-CHR13(OR14)、C-R15(R16)(R17)、或者金属M。R4至R14各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基；在R4至R14为取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代的苄基、或取代的C6-C20芳基的情况下，取代基可以选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素。R15、R16、R17各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、C1-C20直链或支链或环状烷基氧基、C1-C20直链或支链或环状烷基羰基氧基、取代的硅氧基、C1-C20直链或支链或环状烷基氨基、C1-C20直链或支链或环状烷基羰基氨基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基。在R15至R17为取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代的硅氧基、取代的苄基、或取代的C6-C20芳基的情况下，取代基可以选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素。M可以选自锂、钠、钾、铯、镁、钙、或锌。根据本专利技术的一个实施方式，其提供了一种由通式II所示的化合物的制备方法，该方法包括：(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式I化合物，(2)式I化合物与酯化试剂XR1或R1OR1反应获得式II化合物，其中，式II化合物中的R1的定义与上文相同，X为卤素。优选地，上述步骤(2)的反应在碱性条件下进行，所用的碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、对二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、喹啉、2-甲基喹啉、8-羟基喹啉中的一种或几种的混合物。优选地，上述步骤(2)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C4-C12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。优选地，上述步骤(2)中，式I化合物、酯化试剂、碱试剂的摩尔比为1.05:(1.0～1.5):(1.0～1.51)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/L，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。根据本专利技术的一个实施方式，其提供了一种由通式III所示的化合物的制备方法，该方法包括：(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式I化合物，(2)式I化合物与酯化试剂XR1或R1OR1反应获得式II化合物，(3)当R2为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2时，式II化合物与酯化试剂XR2或R2OR2反应获得式III化合物；当R2为-SiR8R9R10、C-R15(R16)(R17)、或者-CHR13(OR14)时，式II化合物与酯化试剂XR2反应获得式III化合物；当R2为金属M时，式II化合物与金属M的碱试剂反应获得式III化合物，其中，式II化合物中的R1的定义、式III化合物中的R1和R2的定义与上文相同，X为卤素，其中，步骤(1)和(2)如上文所述，优选地，在上述步骤(3)中，当R2为-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式II所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种由通式II所示的化合物：



在通式II表示的化合物中，R1为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、或-P(＝O)(OR12)2，
其中，
R4至R7以及R11至R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基；
在R4至R7以及R11至R12为取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代的苄基、或取代的C6-C20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素。


2.一种由通式III所示的化合物：



在通式III表示的化合物中，R1为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、或-P(＝O)(OR12)2，
R2各自独立地为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-SiR8R9R10、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2、-CHR13(OR14)、C-R15(R16)(R17)、或者金属M，
R4至R14各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基；
在R4至R14为取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代的苄基、或取代的C6-C20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素，
R15、R16、R17各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、C1-C20直链或支链或环状烷基氧基、C1-C20直链或支链或环状烷基羰基氧基、取代的硅氧基、C1-C20直链或支链或环状烷基氨基、C1-C20直链或支链或环状烷基羰基氨基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C20芳基，
在R15至R17为取代的C1-C20直链或支链或环状烷基、取代的硅氧基、取代的苄基、或取代的C6-C20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素，
M选自锂、钠、钾、铯、镁、钙、或锌。


3.一种制备由通式II所示的化合物的方法，该方法包括：



(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式I化合物，
(2)式I化合物与酯化试剂XR1或R1OR1反应获得式II化合物，
其中，式II化合物中的R1的定义与权利要求1中的R1的定义相同，X为卤素，
优选地，上述步骤(2)的反应在碱性条件下进行，所用的碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、对二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、喹啉、2-甲基喹啉、8-羟基喹啉中的一种或几种的混合物，
优选地，上述步骤(2)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C4-C12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物，
优选地，上述步骤(2)中，式I化合物、酯化试剂、碱试剂的摩尔比为1.05:(1.0～1.5):(1.0～1.51)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/L，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。


4.一种制备由通式III所示的化合物的方法，该方法包括：



(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式I化合物，
(2)式I化合物与酯化试剂XR1或R1OR1反应获得式II化合物，
(3)当R2为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2时，式II化合物与酯化试剂XR2或R2OR2反应获得式III化合物；当R2为-SiR8R9R10、C-R15(R16)(R17)、或者-CHR13(OR14)时，式II化合物与酯化试剂XR2反应获得式III化合物；当R2为金属M时，式II化合物与金属M的碱试剂反应获得式III化合物，
其中，式II化合物中的R1的定义、式III化合物中的R1和R2的定义与权利要求2中的R1和R2的定义相同，X为卤素，
其中，步骤(1)和(2)与权利要求5中的步骤(1)和(2)相同，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2、-SiR8R9R10、或者C-R15(R16)(R17)时，上述步骤(3)的反应在碱性条件下进行，所述碱性条件使用选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、对二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、喹啉、2-甲基喹啉、8-羟基喹啉中的一种或几种的混合物，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为-COR4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2、-SiR8R9R10、或者C-R15(R16)(R17)时，上述步骤(3)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C4-C12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2、-SiR8R9R10、或者C-R15(R16)(R17)时，式II化合物、酯化试剂、碱试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0:2.0～3.0，溶液的浓度为0.05～2.0mol/L，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为-CHR13(OR14)时，上述步骤(3)的反应在酸性条件下进行，所用的酸性试剂，选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；更优选地，其包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为-CHR13(OR14)时，上述步骤(3)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C4-C12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为-CHR13(OR14)时，式II化合物、反应试剂、酸性试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0:0.01～2.0，溶液的浓度为0.05～2.0mol/L，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为金属M时，上述步骤(3)的反应在碱试剂下进行，所述碱试剂选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、正丁基锂等烷基锂或芳基锂试剂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸一氢钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸一氢钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁、异丙基镁等格氏试剂、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙、氧化钙、甲醇钙、乙醇钙、异丙醇钙、叔丁醇钙、氧化锌、乙醇锌、叔丁醇锌、烷基或芳基锌试剂，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为金属M时，上述步骤(3)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C4-C12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物，
优选地，在上述步骤(3)中，当R2为金属M时，式II化合物、酯化试剂、碱试剂的摩尔比为1.0:(2.0～3.0):(2.0～3.0)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/L，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时，
优选地，该方法的步骤(2)和(3)使用一锅法进行。


5.一种制备由通式IV所示的化合物的方法，该方法包括：



(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式I化合物，
(2)式I化合物与酯化试剂XR1或R1OR1反应获得式II化合物，
(3)当R2为-C(＝O)R4、-SO2R5、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-OR11、-P(＝O)(OR12)2时，式II化合物与酯化试剂XR2或R2OR2反应获得式III化合物；当R2为-SiR...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长亮，朱富强，公绪栋，蒋翔锐，田广辉，沈敬山，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，苏州旺山旺水生物医药有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31