三唑酮化合物制造技术

本文描述了式(I)的三唑酮化合物及其药学上可接受的盐。还描述了制备和使用式(I)的化合物的方法。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用作腺苷受体拮抗剂，例如用于治疗由腺苷受体介导的疾病或病症，诸如癌症、运动障碍或注意力障碍。或注意力障碍。或注意力障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑酮化合物
[0001]腺苷调节许多生理功能。在细胞内，腺苷涉及能量代谢、核酸代谢和甲硫氨酸循环；细胞外腺苷参与细胞间信号传递。例如，细胞外腺苷是一种有效的免疫抑制剂，防止在炎症和感染过程中的过度免疫应答。腺苷还作用于其它系统，包括心血管系统和中枢神经系统。
[0002]腺苷的作用是由G
‑
蛋白偶联受体家族介导的。已经鉴定出至少四种腺苷受体亚型：A1R、A2aR、A2bR和A3R。A1R和A3亚型抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b亚型刺激相同酶的活性，从而调节细胞中的环状AMP的水平。
[0003]在免疫系统中，A2a和A2b腺苷受体的参与是保护组织免于过度免疫反应的关键调节机制。在肿瘤中，该途径被劫持并阻碍抗肿瘤免疫，促进癌症进展。此外，在许多情况下，肿瘤微环境含有高水平的细胞外腺苷。因此，腺苷受体，特别是A2aR和A2bR，已被鉴定为癌症治疗的靶标。
[0004]已经报道了许多腺苷受体拮抗剂。例如，国际专利申请WO 2006/138734公开了三唑并嘧啶大麻素受体1 (CB
‑
1)拮抗剂。WO 2008/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：环A是饱和的、部分不饱和的或芳族的，且具有结构：Y1是N、
‑
CH
‑
或
‑
C=；Y2是O或
‑
CR
g
=；其中R
g
是H、卤素、
‑
R
a
或
‑
OR
a
；R1是卤素、C1‑3烷基、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
CO2R
a
或
‑
NR7R8；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OR
a
和卤素；或R1和R
g
与它们所连接的原子一起形成具有一至二个选自N和O的杂原子的5
‑
元杂环基或杂芳基；R2是卤素、C1‑3烷基、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
CO2R
a
或
‑
NR7R8；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OR
a
和卤素；R3是：R4是
‑
(CHR
c
)
i
‑
(NR
a
)
j
‑
R5；R5是：(1) C3‑8环烷基、芳基、3
‑
至8
‑
元杂环基或3
‑
至8
‑
元杂芳基；其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)
k
；其中R5的一或两个环原子任选地被
‑
C(=O)
‑
替代；(2) 6
‑
至11
‑
元多环的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环系统，其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)
k
的杂原子；其中R5的一或两个环原子任选地被
‑
C(=O)
‑
替代；或(3) C1‑6烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、氰基、
‑
OS(O)2‑
C1‑3烷基、
‑
CO2R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
OR
a
或
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
a
R
b
；其中R5任选地被一至四个基团
‑
X
‑
R6取代；每个X独立地是键、
‑
O
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
S(O)
k
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
C(O)
‑
；每个R6独立地是H、卤素、
‑
OR
a
、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、
‑
CO2R
a
、
‑
C(O)
NR
a
R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
b
或氰基；其中杂环基和杂芳基中的每一个包括1至4个独立地选自N、O和S(O)
k
的杂原子；其中每个C3‑8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的一或两个环原子独立地任选地被
‑
C(=O)
‑
替代；其中烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
R
a
、
‑
OR
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
b
和卤素；每个R7和每个R8独立地是R
a
；或R7和R8与它们所连接的原子一起形成3
‑
至8
‑
元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OR
a
和卤素；每个R
a
和每个R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C4‑9环烷基烷基；其中每个R
a
和每个R
b
独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OH和卤素；每个R
c
独立地是H、卤素、C1‑3烷基或
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
b
；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OR
a
和卤素；每个R
d
独立地是卤素、氰基、
‑
R
a
或
‑
OR
a
；c是0、1、2或3；i是0、1、2或3；j是0或1；每个k独立地是0、1或2；每个m独立地是1或2；且每个n独立地是0或1。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是相对于CB
‑
1的选择性腺苷受体拮抗剂。3.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物对A2aR和A2bR中的至少一种具有100 nM或更小的Ki，且对CB
‑
1具有10,000 nM或更大的Ki。4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2是
‑
CH3。5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：i是1、2或3；且每个R
c
是H。6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R5是5
‑
元杂环基或5
‑
元杂芳基。7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：i是1；R
c
是H；且R5是任选地被一至二个
‑
CH3取代的1,3
‑
噁唑基。8.式(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：Y1是N或CH；Y3和Y4一起是
‑
CH=N
‑
、
‑
N=CH
‑
、
‑
CH=CH
‑
或=CH
‑
O
‑
；每个R1和每个R2独立地是卤素、C1‑3烷基或
‑
O
‑
C1‑3烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OH和卤素；R4是
‑
CHR
c
‑
R5；R5是：(1) 5
‑
或6
‑
元杂环基或5
‑
或6
‑
元杂芳基；其中杂环基和杂芳基独立地包括1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S(O)
k
；其中R5的一或两个环原子任选地被
‑
C(=O)
‑
替代；其中杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、
‑
R
e
和
‑
OR
e
；或(2) H、卤素或C1‑3烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OH和卤素；每个R
a
和每个R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C4‑9环烷基烷基；其中每个R
a
和每个R
b
独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OH和卤素；R
c
是H、卤素、C1‑3烷基或
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
b
；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OR
a
和卤素；R
d
是H或卤素；每个R
e
独立地是H或C1‑6烷基；其中烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
OH和卤素；且n是0或1。9.权利要求8所述的式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y1是N；且R1和R2各自独立地是
‑
CH3。10.权利要求8所述的式(IIb)的化合物，其中：R2是
‑
CH3；且R5是5
‑
或6
‑
元杂芳基。11.权利要求8所述的式(IIa)或式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R
c
是H；且R5是任选地被一至三个氟取代的C1‑3烷基。12.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
5
‑
氨基
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
‑4‑
基]
‑7‑
苯基
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基)
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
c]嘧啶
‑3‑
酮；5
‑
氨基
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
‑4‑
基]
‑2‑
(3
‑
氟丙基)
‑7‑
苯基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
c]嘧啶
‑3‑
酮；5
‑
氨基
‑2‑
(3,3
‑
二氟丙基)
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
‑4‑
基]
‑7‑
苯基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
c]嘧啶
‑3‑
酮；5
‑
氨基
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
‑4‑
基]
‑7‑
苯基
‑2‑
丙基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
c]嘧啶
‑3‑
酮；5
‑
氨基
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
‑4‑
基]
‑7‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基)
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
c]嘧啶
‑3‑
酮；5
‑
氨基
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
‑4‑
基]
‑7‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
丙基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
c]嘧啶
‑3‑
酮；5
‑
氨基
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
‑4‑
基]
‑2‑
[[(2S)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基]甲基]
‑7‑
苯基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
c]嘧啶
‑3‑
酮；5
‑
氨基
‑8‑
[(顺式)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：