口服GLP受体激动剂制造技术

本文的公开内容涉及新颖的式(1a)或式(1b)的化合物；及其盐，其中S、T、W、Z、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、AA8、AA9、AA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服GLP受体激动剂
[0001]本专利技术涉及一类新颖的口服递送的肽化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体的疗法中的用途。特别地，本专利技术涉及作为胰高血糖素样肽(GLP)受体的激动剂的一类化合物。更特别地，本专利技术涉及作为胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体和胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)受体的激动剂的化合物。更特别地，本专利技术涉及作为胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)受体的选择性激动剂的化合物。本公开内容提供了用于通过经由口服递送途径施用这样的化合物来治疗胃肠道疾病的治疗方法。本专利技术的化合物在胃肠道相关流体中具有增强的稳定性。本专利技术还涉及这些化合物和组合物的制造和在预防或治疗其中涉及GLP受体的这样的疾病中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)和胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)是源自相同前体蛋白的高度保守的氨基酸肽。这些生物活性肽由胰高血糖素原基因编码，在胰腺(α细胞)、肠(L
‑
细胞)和中枢神经系统(CNS)中经历组织特异性翻译后加工。在胃肠道中，激素原转化酶1/3负责裂解胰高血糖素原，以产生许多生物活性肽，包括GLP
‑
1、GLP
‑
2、IP2、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和肠高血糖素(glicentin)。GLP
‑
1和GLP
‑
2两者响应于通过定位在回肠末端和结肠中的肠L细胞的营养素摄入而分泌，并且这些肠道肽的血浆水平被报告为在人的食物摄取之后增加。
[0004]GLP
‑
1和GLP
‑
2的作用是通过B类G蛋白偶联受体GLP
‑
1R和GLP
‑
2R的活化介导的，该B类G蛋白偶联受体GLP
‑
1R和GLP
‑
2R与Gs蛋白偶联并且经由腺苷酸环化酶的活化来刺激cAMP产生。GLP
‑
1R被发现在脑、胰岛细胞、心脏、肾和胃肠道中的肌间神经丛神经元中表达。在另一方面，GLP
‑
2R的表达是更受限的，并且受体被主要定位于CNS和胃肠道。许多细胞类型已经被报告在肠道中表达GLP
‑
2R，所述细胞类型包括肠神经元、上皮下肌成纤维细胞和肠内分泌细胞，然而确切的细胞分布仍有待确定。
[0005]GLP
‑
2已经被报告参与包括肠道屏障功能、肠系膜血流、胃动力和胃酸分泌的多种生理功能。GLP
‑
2的外源性施用刺激隐窝细胞增殖，增加肠绒毛长度并且促进小肠粘膜的生长和修复。GLP
‑
2的有效的肠营养活性(intestinotrophic activity)已经在包括大鼠、猪和人类的物种中被记录。GLP
‑
2还通过调节肠刷状缘酶和溶质载体增强肠吸收能力，突出了这种肠道激素在控制能量稳态中的潜在作用。基于在肠道中促进有效的肠营养作用的能力，GLP
‑
2类似物替度鲁肽(Teduglutide)已经被批准作为用于PN依赖性SBS患者的药理学疗法并且已经被示出减少PN需求以及促进肠内自主性。除了替度鲁肽之外，许多GLP
‑
2肽激动剂处于临床开发中(例如apraglutide、glepaglutide)，然而所有目前的剂是针对经由皮下注射的肠胃外递送。可以经由口服递送途径给予的GLP肽可能通过给药方便提供更好的患者接受，允许更早的治疗开始并且改善长期依从性。当考虑为儿科患者开发肽治疗剂时，这可能是特别有利的。然而，肽的口服递送存在许多挑战，因为分子通常遭受差的肽稳定性(由于广泛的蛋白水解降解)以及低膜渗透性。在胃中，口服递送的肽需要在酸性低pH环境中的稳定性以及对胃蛋白酶的抗性。在肠中，肽还经受由一系列肠或胰腺分泌的酶以及刷状缘膜结合的酶的降解。广泛的生物制药策略、配制策略和递送策略目前正在研究中，以克
服这些障碍中的一些。开发适合于口服递送的新颖的有效且稳定的靶向GLP
‑
2受体和GLP
‑
1受体的肽仍然是一个有吸引力的策略并且是高度合意的。
[0006]GLP
‑
1是一种31个氨基酸的肽，其响应于腔内营养素(碳水化合物、脂肪、蛋白质)与GLP
‑
2共同释放，并且用作与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)协同工作的肠道肠促胰岛素激素。GLP
‑
1在胰岛β细胞功能、调节β细胞增殖以及餐后胰岛素合成/释放中起关键的生理作用。研究还已经示出，GLP
‑
1控制其他肠道肽诸如生长抑素和胰高血糖素的释放。在生长抑素释放后，生长抑素起到抑制GLP
‑
1和GIP的分泌的作用，从而在肠内分泌细胞中建立反馈系统。GLP
‑
1是一种参与饱腹感和食欲控制的调节的关键的厌食肽，并且通过影响胃排空和肠道动力来影响GI功能。目前市售若干种GLP
‑
1剂以用于治疗2型糖尿病，并且已经成功改善糖尿病患者的血糖控制。一种GLP
‑
1肽的口服制剂目前正在临床开发中(索马鲁肽(Semaglutide),Ph III)，以用于治疗2型糖尿病。每日一次的口服索马鲁肽制剂已经示出优于活性比较物的效力，并且示出与可注射的GLP
‑
1受体激动剂相当的安全性和耐受性概况。
[0007]肠衰竭(IF)指的是肠道无法吸收生存所必需的水、电解质、大量营养素和微量营养素的严重且致残的状况。IF的病因是多种多样的，并且可以由与梗阻、运动障碍、手术切除、先天性缺陷或疾病相关的吸收损失导致。
[0008]短肠综合征代表肠衰竭的最常见病因并且由肠段的物理或功能损失引起，通常导致营养不良、体重损失、脱水、腹泻、脂肪痢、疲劳和腹痛。SBS的管理需要多学科护理和肠胃外营养(PN)支持，以补偿大量流体损失并且恢复营养素和电解质平衡。尽管对生存至关重要，但长期依赖于肠胃外营养可以负面地影响患者的生活质量，并且还增加危及生命的并发症诸如导管相关脓毒症、静脉血栓形成和肝损伤(例如脂肪变性、胆汁淤积)的风险。
[0009]SBS的症状和严重程度可以取决于残存肠的位置和长度而变化。已知肠动力受到包括GLP
‑
1、GLP
‑
2和PYY的多种肠道激素的影响，所述肠道激素通常由回肠和近端结肠中的L细胞产生。激素诸如GLP
‑
1起到提供重要的反馈机制，以控制GI运送的速率以用于高效的营养素消化和吸收的作用。已经失去回肠制动(ileal brake)的具有空肠造口术的患者在血浆中具有较低的空腹GLP
‑
1浓度和GLP
‑
2浓度，并且通常遭受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含式(1a)或式(1b)的序列的化合物：其中：R选自：Q是苯基或单环杂芳基环，其中每一个能够任选地被一个或更多个R
q
基团取代；R
q
选自卤素、羟基、氨基或C1‑6烷基，所述C1‑6烷基具有任选地包含一个或更多个选自O、N或S的杂原子的烷基链；n是1至3；R1和R2独立地选自氢或C1‑6烷基基团，或者与它们被附接至的碳连接在一起以形成C3‑8环烷基或杂环基基团；S是序列
‑
Glu
‑
Nle
‑
；T是序列
‑
Phe
‑
Ile
‑
；W是序列
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
；Z是不存在的或者是
‑
Pro
‑
；AA1是
‑
NHCHR3CO
‑
；其中R3选自
‑
(CH2)
y
CONH2、
‑
(CH2)
y
COOH或
‑
(CH2)
y
四唑基；其中y是1或2；AA2是
‑
Gly
‑
、
‑
DAla
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA5的
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA5的
‑
Glu
‑
；AA3是
‑
Ser
‑
Phe
‑
或
‑
Ser
‑2‑
F
‑
α
‑
Me
‑
Phe
‑
；AA4是
‑
Ser
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA6的
‑
Glu
‑
；AA5是任选地经由内酰胺桥连接至AA2的
‑
Asp
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA2或AA7的
‑
Lys
‑
；AA6是
‑
D
‑
Phe
‑
、
‑
D
‑
α
‑
Me
‑
Phe
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
10
的
‑
Lys
‑
；AA7是任选地经由内酰胺桥连接至AA5的
‑
Asp
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
10
的
‑
Glu
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
10
的
‑
Lys
‑
；AA8是
‑
Ile
‑
或
‑
α
‑
Me
‑
Leu
‑
；AA9是
‑
Leu
‑
Asp
‑
或
‑
Leu
‑
ACPC
‑
；AA
10
是任选地经由内酰胺桥连接至AA7或AA
14
的
‑
Asp
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA7或AA
14
的
‑
Glu
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA7的
‑
Lys
‑
；
AA
11
是
‑
LysR
‑
，其中LysR是N
‑
取代的赖氨酸残基、任选地经由内酰胺桥连接至AA
14
的
‑
Glu
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
15
的
‑
Lys
‑
；AA
12
是
‑
Ala
‑
或
‑
AIB
‑
；AA
13
是
‑
Ala
‑
或
‑
AIB
‑
；AA
14
是
‑
AIB
‑
或者是任选地经由内酰胺桥连接至AA
10
或AA
11
的
‑
Lys
‑
；AA
15
是任选地经由内酰胺桥连接至AA
11
的
‑
Asp
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
16
的
‑
Glu
‑
；AA
16
是
‑
Asn
‑
、
‑
ACPC
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
17
的
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
17
的
‑
Glu
‑
；AA
17
是
‑
Gln
‑
、
‑
ACPC
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
16
的
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
16
的
‑
Glu
‑
；AA
18
是
‑
Thr
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
22
的
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
22
的
‑
Glu
‑
；AA
19
是
‑
Pro
‑
、
‑
PIPALA
‑
、
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
22
的
‑
Glu
‑
；AA
20
是不存在的或者是
‑
Ile
‑
、
‑
α
‑
Me
‑
Leu
‑
或
‑
Pro
‑
；AA
21
是不存在的或者是
‑
Thr
‑
；AA
22
是不存在的或者是任选地经由内酰胺桥连接至AA
18
或AA
19
的
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
18
的
‑
Glu
‑
；S
a
是序列
‑
Ser
‑
Phe
‑
；T
a
是序列
‑
Glu
‑
Nle
‑
；W
a
是序列
‑
Ala
‑
Ala
‑
；X
a
是序列
‑
Asp
‑
Phe
‑
Ile
‑
；Y
a
是序列
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
；Z
a
是不存在的或者是序列
‑
Ile
‑
Thr
‑
；AA
1a
是
‑
NHCHR3CO
‑
；其中R3选自
‑
(CH2)
y
CONH2、
‑
(CH2)
y
COOH或
‑
(CH2)
y
四唑基；其中y是1或2；AA
2a
是
‑
Gly
‑
、
‑
DAla
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
4a
的
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
4a
的
‑
Glu
‑
；AA
3a
是
‑
Ser
‑
或者是任选地经由内酰胺桥连接至AA
5a
的
‑
Glu
‑
；AA
4a
是任选地经由内酰胺桥连接至AA
2a
的
‑
Asp
‑
，或任选地经由内酰胺桥连接至AA
2a
或AA
6a
的
‑
Lys
‑
；AA
5a
是
‑
DPhe
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
8a
的
‑
Asp
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
3a
的
‑
Lys
‑
；AA
6a
是
‑
Thr
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
4a
或AA
9a
的
‑
Asp
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
9a
的
‑
Glu
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
9a
的
‑
Lys
‑
；AA
7a
是
‑
Ile
‑
或以下式的α
‑
甲基亮氨酸残基：
环烷基或杂环基基团；S
a
是序列
‑
Ser
‑
Phe
‑
；T
a
是序列
‑
Glu
‑
Nle
‑
；W
a
是序列
‑
Ala
‑
Ala
‑
；X
a
是序列
‑
Asp
‑
Phe
‑
Ile
‑
；Y
a
是序列
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
；Z
a
是不存在的或者是序列
‑
Ile
‑
Thr
‑
；AA
1a
是
‑
NHCHR3CO
‑
；其中R3选自
‑
(CH2)
y
CONH2、
‑
(CH2)
y
COOH或
‑
(CH2)
y
四唑基；其中y是1或2；AA
2a
是
‑
Gly
‑
、
‑
DAla
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
4a
的
‑
Lys
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
4a
的
‑
Glu
‑
；AA
3a
是
‑
Ser
‑
或者是任选地经由内酰胺桥连接至AA
5a
的
‑
Glu
‑
；AA
4a
是任选地经由内酰胺桥连接至AA
2a
的
‑
Asp
‑
，或任选地经由内酰胺桥连接至AA
2a
或AA
6a
的
‑
Lys
‑
；AA
5a
是
‑
DPhe
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
8a
的
‑
Asp
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
3a
的
‑
Lys
‑
；AA
6a
是
‑
Thr
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
4a
或AA
9a
的
‑
Asp
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
9a
的
‑
Glu
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
9a
的
‑
Lys
‑
；AA
7a
是
‑
Ile
‑
或以下式的α
‑
甲基亮氨酸残基：AA
8a
是
‑
Asp
‑
或者是任选地经由内酰胺桥连接至AA
5a
的
‑
Lys
‑
；AA
9a
是
‑
Leu
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
6a
或AA
11a
的
‑
Lys
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
6a
或AA
11a
的
‑
Asp
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
11a
的
‑
Glu
‑
；AA
10a
是
‑
Lys
‑
或者是任选地经由内酰胺桥连接至AA
11a
的
‑
Glu
‑
；AA
11a
是
‑
Aib
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
9a
或AA
10a
的
‑
Lys
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
9a
的
‑
Glu
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
9a
的
‑
Asp
‑
；AA
12a
是
‑
Asn
‑
、任选地经由内酰胺桥连接至AA
13a
的
‑
Glu
‑
或任选地经由内酰胺桥连接至AA
13a
的
‑
Lys
‑
；AA
13a
是
‑
Gln
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：