GPR52调节剂化合物制造技术

本文的公开内容涉及新颖的式(1)的化合物，及其盐，其中X、Y、R1、R2、R3和R4是在本文中定义的；以及它们在治疗、预防、改善、控制与GPR52受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPR52调节剂化合物
[0001]本申请涉及新颖的化合物及其作为G蛋白偶联受体52(GPR52)调节剂的用途。本文描述的化合物可用于治疗或预防涉及GPR52受体的疾病，或其中调节GPR52受体可能有益的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物的制造和预防或治疗涉及GPR52受体的疾病或其中调节GPR52受体可能有益的疾病的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]G蛋白偶联受体52(GPR52)是一种在纹状体和皮层中高度表达的组成型活性Gs偶联孤儿受体(constitutively active Gs coupled orphan receptor)。在纹状体中，GPR52仅在多巴胺D2中型棘神经元上表达，并且在皮层中，它被发现在表达多巴胺D1受体的皮层锥体神经元上(Komatsu等人,2014,PLoS One 9:e90134)。基于GPR52的定位和功能耦合，GPR52被提出在调节额纹状体和边缘多巴胺方面发挥作用，并且因此可能在神经精神紊乱的治疗中具有效用。GPR52激动剂被认为与精神分裂症的治疗特别相关，其中它们被假设通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(1)的化合物：或其盐，其中：X是N或CR5；Y是N或CR6；R1是H、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1‑6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3‑6环烷基，其中当所述C1‑6烷基或C3‑6环烷基基团不被OH取代时，所述C1‑6烷基或C3‑6环烷基基团中的一个原子能够任选地被O原子替换，所述O原子不被直接附接至N或被附接至碳原子，所述碳原子被直接附接至N；或者R1被连接至R2以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环；R2是H或任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1‑3烷基；或者R2被连接至R1以形成任选地被OH或1个至6个氟原子取代的4元环、5元环、6元环或7元环；R4、R5和R6独立地选自H、CN、卤素、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C1‑6烷基、任选地被OH或1个至6个氟原子取代的C3‑6环烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1‑6烷氧基，其中当所述C1‑6烷基或C3‑6环烷基基团不被OH取代时，所述C1‑6烷基或C3‑6环烷基基团中的一个原子能够任选地被O替换；R3是以下式的基团：其中，每个A独立地是N或CR7；L是CH2或CHOH；每个B独立地是N、CR8、CR9或CR
10
；R7选自H、卤素、CN和任选地被1个至6个氟原子取代的C1‑3烷基；R8、R9和R
10
独立地选自H、CN、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的C1‑6烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的C1‑6烷氧基，其中所述C1‑6烷基基团中的一个原子能够任选地被选自O、N、S的杂原子及其氧化形式替换。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：H、甲基、氧杂环丁烷基、CH2CH2OH和CH2CH2OCH3，或者其中R1被连接至R2以形成五元环。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是H或甲基，或者被连接至R1以形成五元环。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(2a)的化合物：或其盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X是N、CH、CCH3或CCH2OH。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y是N、CH或CCH3。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4选自：H、甲基、甲氧基、Cl、CHF2、CF3、乙基、CN、环丙基、CH2OH和CH2OCH3。8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自H、甲基和CH2OH。9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(3a)、式(3b)、式(3c)或式(3d)的化合物：或其盐。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3是：11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3是：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中L是CH2。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述基团是：14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(4a)、式(4b)、式(4c)、式(4d)、式(4e)或式(4f)的化合物：
或其盐。15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(4b)、式(4c)、式(4d)、式(4e)或式(4f)的化合物：
或其盐。16.根据权利要求13至15中任一项所述的化合物，其中R8、R9和R
10
独立地选自H、F、CHF2和CF3。17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述基团是：18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；2
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺；
1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑
3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；2
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
甲基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺；2
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑5‑
甲基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(6
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺；(1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)(吡咯烷
‑1‑
基)甲酮；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N,3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N,3
‑
三甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基
‑
N
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；3
‑
氯
‑1‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；3
‑
(二氟甲基)
‑1‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；3
‑
乙基
‑1‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；3
‑
氰基
‑1‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；3
‑
环丙基
‑1‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑
N,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺；1
‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苄基)吡啶
‑2‑
基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺；1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨拉，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：