H4拮抗剂化合物制造技术

本文公开内容涉及氮杂环丁烷基嘧啶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】H4拮抗剂化合物
[0001]本申请涉及新颖的化合物及其作为组胺H4受体拮抗剂的用途。本文描述的化合物可用于治疗或预防其中涉及H4受体的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物的制造和在预防或治疗其中涉及H4受体的这样的疾病中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]组胺是在肥大细胞中产生的短效生物胺，在肥大细胞中，组胺储存在胞浆颗粒中，并且响应于多种免疫刺激和非免疫刺激而释放。从肥大细胞的组胺释放传统上已经与轻度至严重的体征和症状相关，这些体征和症状的特征是过敏反应，包括红斑、荨麻疹、发痒、心动过速、低血压、心室颤动、支气管痉挛以及心跳和呼吸骤停。迄今为止，已经鉴定了许多另外的来源，包括嗜碱性粒细胞、神经元和癌细胞。除了调节广泛的生理过程之外，组胺还与病理状况有关，所述病理状况包括过敏和过敏反应、哮喘和慢性炎症、自身免疫紊乱、心血管紊乱、神经精神紊乱和内分泌紊乱以及癌症。
[0004]组胺主要通过与四种类型的G蛋白偶联受体(GPCR)结合来发挥其多效性作用，GPCR被指定为H1
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H4，H1
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H4在不同的细胞类型中有差异地表达，并且在物种间表现出相当大的差异。H2受体负责胃酸分泌；H3受体控制CNS中组胺和其他神经调节剂的释放，并且H1受体与觉醒和炎性响应相关。
[0005]在2000年被鉴定的高亲和力H4受体显示出组成性活性，并且主要但不唯一地表达于免疫系统的细胞，包括肥大细胞、单核细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和T细胞。这一发现得到了在急性和慢性炎症、自身免疫疾病、宿主防御和神经病理性疼痛方面具有治疗潜力的新药物靶的有吸引力的前景。
[0006]H4R与其最近邻(nearest neighbour)H3R仅共享40％的同源性，并且H2拮抗剂和H1拮抗剂均未示出抑制组胺诱导的嗜酸性粒细胞趋化性。组胺已经被证明以百日咳毒素(PTx)敏感性方式抑制毛喉素(forskolin)诱导的cAMP响应，表明H4R信号是经由异三聚体Gαi/o蛋白传导的。H4R在异源细胞系统(例如HEK293细胞)中的短暂表达是一种广泛用于测量H4配体信号传导和结合，以分别产生对功能效能和受体亲和力的估计的方法。
[0007]使用这些技术的H4R拮抗剂的发现及其在包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡发生和结肠炎的多种动物疾病模型中的研究已经证实了H4R拮抗作用导致深远的抗炎作用，并且已经验证了靶向该受体的治疗益处。已经在患有中度至重度特应性皮炎的患者中进行了首个H4R拮抗剂2a期临床试验，进一步证实H4作为患者中的可药性靶。
[0008]尽管有许多被公布的H4R配体，但仍需要开发新的具有良好候选药物质量的H4R拮抗剂。这些拮抗剂应显示出优异的低nM效能和亲和力，具有对H1受体
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H3受体充分的选择性。它们由于与促炎响应的诱导相关的风险应该不显示出激动剂活性，并且理想地，它们在物种间显示出类似的药理概况，以支持在多种疾病动物模型中的PK/PD。它们应是代谢稳定的，具有优异的PK，无毒，并且在广泛的安全小组剖析(panel profiling)中示出优异的H4特异性。
[0009]人类ether
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a
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go
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go相关基因(hERG)编码快速激活延迟整流钾通道(IKr)的孔形成亚基，该孔形成亚基在心室复极和确定心电图的QT间期中发挥重要作用，QT间期是心室
去极化和复极所花费的时间。广泛承认的是，hERG非常容易被大范围的结构多样的化合物所抑制。当通过细胞膜传导电流的通道能力被药物的应用抑制或损害时，可能导致潜在致命的紊乱，被称为QT综合征。市场上许多临床上成功的药物具有抑制hERG的倾向，并且作为副作用，产生猝死的伴随风险，这使得hERG抑制成为在药物开发期间必须避免的重要反靶点(anti
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target)。
[0010]本专利技术的化合物是H4受体的拮抗剂。某些化合物具有低的hERG抑制，使得这些化合物特别有益。
[0011]专利技术
[0012]本专利技术提供了具有作为H4受体拮抗剂的活性的化合物。更特别地，本专利技术提供了将H4受体拮抗作用与低hERG活性组合的化合物。
[0013]因此，本专利技术提供了一种式(1)的化合物：
[0014][0015]或其盐，其中；
[0016]X是CH或N；
[0017]n是1或2；
[0018]R1选自H或C1‑3烷基；
[0019]R2是H；并且
[0020]A代表任选地被取代的吡唑环；
[0021]其中该化合物选自由以下组成的组：
[0022][0023][0024][0025]或其盐。
[0026]所述化合物可以被用作H4受体拮抗剂。所述化合物可以用于制造药物。所述化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制或降低炎性紊乱的风险，该炎性紊乱包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡发生和结肠炎。
[0027]专利技术详述
[0028]本专利技术涉及新颖的化合物。本专利技术还涉及新颖的化合物作为H4受体的拮抗剂的用途。本专利技术还涉及新颖的化合物在制造用作H4受体拮抗剂的药物中的用途，或者用于治疗H4系统功能障碍的用途。本专利技术还涉及作为选择性H4受体拮抗剂的化合物、组合物和药物。
[0029]本专利技术还涉及可用于治疗急性和慢性炎症、自身免疫疾病、宿主防御紊乱和神经病理性疼痛的化合物、组合物和药物。本专利技术还涉及可用于治疗包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡发生和结肠炎的炎性紊乱的化合物、组合物和药物。
[0030]本专利技术的化合物包括式(1)的化合物：
[0031][0032]或其盐，其中；
[0033]X是CH或N；
[0034]n是1或2；
[0035]R1选自H或C1‑3烷基；
[0036]R2是H；并且
[0037]A代表任选地被取代的吡唑环；
[0038]其中该化合物选自由以下组成的组：
[0039][0040][0041][0042]或其盐。
[0043]本专利技术的化合物包括式(1a)的化合物：
[0044][0045]或其盐，其中；
[0046]n是1或2；
[0047]R1选自H或C1‑3烷基；
[0048]R2是H；并且
[0049]A代表任选地被取代的吡唑环；
[0050]其中该化合物选自由以下组成的组：
[0051][0052][0053][0054]或其盐。
[0055]化合物可以选自由以下组成的组：
[0056]4‑
(1
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(二氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
(3
‑
(甲基氨基)氮杂环丁烷...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：或其盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物的药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，包含根据权利要求1至3中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈尔斯，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：