一种EGFR抑制剂及其制备方法和用途技术

本申请涉及第四代EGFR抑制剂及其制备方法与用途。具体而言，提供了一种式I化合物或其可药用盐及其在制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或防治EGFR相关疾病中的用途。本发明专利技术提供的EGFR抑制剂与现有的抑制剂比较，具有新颖的化学结构。本发明专利技术EGFR抑制剂对EGFR

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域和药物治疗学领域，内容包括一类EGFR抑制剂及其制备方法；本专利技术还涉及该类化合物在制备抗癌药物中的应用。
技术背景
[0002]发病率和死亡人数最多的肿瘤
‑
肺癌，是无数患者的梦魇，也因此成为了医药研发的焦点，市场的必争之地，期间诞生了众多靶向药物与肿瘤免疫单抗。EGFR抑制剂无疑是靶向药物的代表，患者数目、新药研发进展都是其他药物难以匹及的。
[0003]EGFR突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因，大约17％的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30％以上。
[0004]EGFR突变主要发生在18～21号外显子，其中19号外显子的缺失突变(Del19)和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90％，称为EGFR基因的敏感突变。针对于上述EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)，采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制，用于治疗携带EGFR
‑
L858R或EGFR
‑
Del19激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，临床有效率60％以上。但是，大部分NSCLC患者用药后，会在6
‑
12月内出现获得性耐药，T790M突变是耐药的主要原因，约占60％。由于突变后的甲硫氨酸(Met790)体积较大，第一代EGFR抑制剂中芳胺基与Met790空间位阻较大，导致结合力大大下降。同时，这种突变却增加了ATP与EGFR的结合力，使第一代可逆性的ATP竞争性抑制剂的的抗癌效果大大下降。
[0005]为了克服T790M耐药，研究人员开发了第二代EGFR抑制剂，如阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)和来那替尼(Neratinib)等。其中，阿法替尼已于2013年被FDA批准上市，用于治疗携带EGFR
‑
T790M耐药突变的NSCLC患者。第二代抑制剂通过共价不可逆结合，在一定程度上克服了T790M耐药的问题。但是，第二代抑制剂选择性较差，对野生型的EGFR(EGFR
‑
WT)也表现出较强的抑制活性，最大耐受剂量较低，治疗窗口窄，因此临床使用受限。
[0006]为了克服第二代EGFR
‑
TKIs选择性差的问题，以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第三代EGFR抑制剂被成功开发，在克服T790M耐药的同时提高了对EGFR
‑
WT的选择性，提高了临床使用的安全性，取得了巨大成功。但是，第三代抑制剂已有近30个进入临床，研发同质化严重。尽管第三代EGFR抑制剂疗效好、安全性高，但是获得性耐药仍不可避免，在众多耐药机制中，EGFR
‑
C797S突变占比约20％，是主要的耐药机制之一。当C797S突变为反式时，可联合第一代和第三代抑制剂克服耐药。而当C797S突变为顺式时，目前临床无药可用，只能研发第四代EGFR
‑
TKIs来克服。因此，克服C797S耐药具有极大的临床需求。因此，开发高效低毒的第四代EGFR
‑
TKIs已经成为国内外同行的共识，也是NSCLC新药研发的重点和难点。目前，虽有克服C797S耐药的小分子陆续被报道，但是多处于临床前研究阶段，鲜有化合物进入临床试验，更没有上市药物。
[0007]研究开发选择性抑制C797S突变，克服临床耐药的第四代EGFR靶向药物具有重大的临床意义和应用前景。

技术实现思路

[0008]本专利技术公开一类EGFR抑制剂及其制备方法和医药用途。专利技术中该类抑制剂的制备方法具有条件温和易控，后处理方便简单，同时还具有实用性和普适性。药理实验结果表明，本专利技术化合物具有优良的EGFR
‑
Del19/T790M/C797S激酶抑制活性和KC
‑
0122:Ba/F3 EGFR
‑
L858R/T790M/C797S三突变细系、KC
‑
0116:Ba/F3EGFR
‑
Del19/T790M/C797S三突变细胞系抑制活性，同时，对单突变、双突变细胞也有较强的抑制活性。
[0009]本专利技术的目的之一在于提供式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0010]其中，Rc为
[0011]Rc1的个数为0，1，2或3；每个Rc1独立选自卤素和C1
‑
3的烷基中的至少一种；
[0012]Ra为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的所述取代基分别独立地选自卤素，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基；所述苯基或各自的取代基个数为0或1或2；所述卤素为F，Cl，Br，I；
[0013]R1a选自H，或C1
‑
3的烷基；所述的Y和Z分别独立地选自N,O和C，其中N、C被0或1个C1
‑
3的烷基取代，不足价键由H补足；Ra1为H或C1
‑
3的烷基；
[0014]A为O或N，其中N被H，C1
‑
3的烷基的中至少一个取代；
[0015]t选自0,1,2或3；
[0016]Rb选自以下1)
‑
5)任一一组或多组中的基团：
[0017]1)取代或非取代的5
‑
8元的螺杂环；所述螺杂环中的杂原子为O或S或N；所述螺杂环的取代基为一个或多个独立的取代或非取代的氨基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，OH；所述氨基的取代基为H或一个或两个C1
‑
3的烷基；
[0018]2)取代或非取代的C8
‑
C11的桥环；所述桥环的取代基为一个或多个独立的的取代
或非取代氨基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，OH；所述氨基的取代基为H或一个或两个C1
‑
3的烷基；
[0019]3)取代或非取代的氨基；所述氨基的取代基为H或一个或两个C1
‑
3的烷基，或
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
，且氨基中的N与
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
两端链接成环；所述E为C或O，所述a为1或2或3或4；所述b为1或2或3或4；
[0020]4)双键a的个数为0，1，2或3；a的位置为环内任何价键合理的位置；不足价键由H补足；
[0021]m为0，1，2或3；
[0022]n为0，1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其中，Rc为Rc1的个数为0，1，2或3；每个Rc1独立选自卤素和C1
‑
3的烷基中的至少一种；Ra为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的所述取代基分别独立地选自卤素，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基；所述苯基或各自的取代基个数为0或1或2；所述卤素为F，Cl，Br，I；R1a选自H，或C1
‑
3的烷基；所述的Y和Z分别独立地选自N,O和C，其中N、C被0或1个C1
‑
3的烷基取代，不足价键由H补足；Ra1为H或C1
‑
3的烷基；A为O或N，其中N被H，C1
‑
3的烷基的中至少一个取代；t选自0,1,2或3；Rb选自以下1)
‑
5)任一一组或多组中的基团：1)取代或非取代的5
‑
8元的螺杂环；所述螺杂环中的杂原子为O或S或N；所述螺杂环的取代基为一个或多个独立的取代或非取代的氨基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，OH；所述氨基的取代基为H或一个或两个C1
‑
3的烷基；2)取代或非取代的C8
‑
C11的桥环；所述桥环的取代基为一个或多个独立的的取代或非取代氨基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，OH；所述氨基的取代基为H或一个或两个C1
‑
3的烷基；3)取代或非取代的氨基；所述氨基的取代基为H或一个或两个C1
‑
3的烷基，或
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
，且氨基中的N与
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
两端链接成环；所述E为C或O，所述a为1或2或3或4；所述b为1或2或3或4；4)双键a的个数为0，1，2或3；a的位置为环内任何价键合理的位置；不足价键由H补足；m为0，1，2或3；n为0，1，2或3；Q和T分别独立为N，O，S或C；不足价键由H补足；
5)f为1，2或3；h为0,1或2；所述Rb1的个数为0或1或2；所述Rb1为氨基，羟基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，被羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，所述R2b为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基或所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述D选自C，P或S；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N；R1b为H，NH2，羟基，C1
‑
3的烷氧基，被羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，C1
‑
3的烷基，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基，所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N；所述C1
‑
3的烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述C1
‑
3的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；所述卤素为F，Cl，Br或I。2.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，如权利要求1所述的化合物及其可药用的盐，其特征在于，Rc为Rc1的个数为0，1，2或3；每个Rc1独立选自F，Cl，Br，I和C1
‑
3的烷基中的至少一种；Ra为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的所述取代基分别独立地选自F，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基；所述苯基或各自的取代基个数独立为0或1或2；R1a选自H或或C1
‑
3的烷基；所述Y为C或N；所述Z为N或O，其中N、C被0或1个C1
‑
3的烷基取代；Ra1为H或C1
‑
3的烷基；Rb选自以下1)
‑
5)任一一组或多组中的基团：1)取代或非取代的5
‑
8元的螺杂环；所述螺杂环中的杂原子为O；2)取代或非取代的C10的桥环；所述桥环的取代基为一个或多个独立的氨基，C1
‑
3的烷
基，C1
‑
3的烷氧基，OH；3)取代或非取代的氨基；所述氨基的取代基为一个或两个C1
‑
3的烷基，或
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
，且氨基中的N与
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
两端链接成环；所述E为C或O，所述a为1或2或3；所述b为1或2或3；4)双键a的个数为0，1，2或3；a位置为环内任何价键合理的位置；m为0，1，2或3；n为0，1，2或3；Q和T分别独立为N，O，S或C；不足价键由H补足；5)f为1，2或3；h为0或1；所述Rb1的个数为0或1或2；Rb1为氨基，羟基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基或被羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基或所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述D选自C或P或S；所述k为1或2；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N；R1b为H，NH2，羟基，C1
‑
3的烷氧基，羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，C1
‑
3的烷基，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基，所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N。3.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，Rc为3.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，Rc为Rc1的个数为0，1，2或3；每个Rc1独立选自F，Cl，Br，I和C1
‑
3的烷基中的至少一种；Ra为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的所述取代基分别独立地选自F，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基；所述苯基或各自的取代基个数独立为0或1或2；
R1a选自H或或C1
‑
3的烷基；所述Y为C或N；所述Z为N或O；Ra1为H或C1
‑
3的烷基；Rb选自以下1)
‑
5)任一一组或多组中的基团：1)取代或非取代的5
‑
8元的螺杂环；所述螺杂环中的杂原子为O；2)取代或非取代的C10的桥环；所述桥环的取代基为一个或多个独立的氨基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，OH；3)取代或非取代的氨基；所述氨基的取代基为一个或两个C1
‑
3的烷基，或
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
，且氨基中的N与
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
两端链接成环；所述E为C或O，所述a为1或2或3；所述b为1或2或3；4)双键a的个数为0，1，2或3；a位置为环内任何价键合理的位置；不足价键由H补足；m为0，1，2或3；n为0，1，2或3；Q和T分别独立为N，O，S或C；不足价键由H补足；5)f为1，2或3；h为0或1；所述Rb1的个数为0或1或2；Rb1为氨基，羟基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基或被羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基或所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述D选自C或P或S；所述k为1或2；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N；R1b为H，NH2，羟基，C1
‑
3的烷氧基，羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，C1
‑
3的烷基，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基，所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N。4.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，Rc为4.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，Rc为Rc1的个数为0，1，2或3；每个Rc1独立选自F，Cl，C1
‑
3的烷基中的至少一种；
所述Ra为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的所述Ra中苯基或的取代基为F，甲基，甲氧基；所述苯基或的各自取代基的个数为1；R1a选自H或或C1
‑
3的烷基；所述Y为C或N；所述Z为N或O；Ra1为H，CH3或CH2CH3；t选自0,1或2；Rb选自以下1)
‑
5)任一一组或多组中的基团：1)取代或非取代的5
‑
8元的螺杂环；所述螺杂环中的杂原子为O；2)取代或非取代的C10的桥环；所述桥环的取代基为一个或多个独立的氨基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，OH；3)取代或非取代的氨基；所述氨基的取代基为一个或两个C1
‑
3的烷基，或
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
，且氨基中的N与
‑
(CH2)
a
‑
E
‑
(CH2)
b
‑
两端链接成环；所述E为C或O，所述a为1或2或3；所述b为1或2或3；4)双键a的个数为0，1，2或3；a位置为环内任何价键合理的位置；m为1，2或3；n为0，1，2或3；Q和T分别独立为N，O，S或C；不足价键由H补足；5)f为1，2或3；h为0或1；所述Rb1的个数为0或1；Rb1为氨基，羟基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基或被羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基或所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N；R1b为H，NH2，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，OH，SO2R2b，(CH3)2CH2，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非
取代的苯基，C3
‑
5的环烷基，C2
‑
3的烯基，所述苯基的取代基为卤素或羟基；所述D选自C或P；所述k为1或2；所述g为1，2或3；所述g为1，2或3；所述卤素为F，Cl，Br或I。5.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，Rc为5.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，Rc为Rc1的个数为0，1，2或3；每个Rc1独立选自F，Cl，C1
‑
3的烷基中的至少一种；Ra为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的所述取代基分别独立地选自F，甲基，甲氧基；所述苯基或各自的取代基个数独立为0或1或2；R1a选自H或或C1
‑
3的烷基；所述Y选自N，O和C；所述Z为N或O；Ra1为H，甲基或乙基；A为O或N，其中N被一个H取代；t选自0,1或2；Rb选自以下1)
‑
4)任一一组或多组中的基团：1)取代或非取代的7元的螺杂环；所述螺杂环中的杂原子为O；2)取代或非取代的金刚烷基；所述金刚烷基的取代基为一个或多个OH；3)取代或非取代的氨基；所述氨基的取代基为一个或两个C1
‑
3的烷基；4)双键a的个数为0或1；a的位置为环内任何价键合理的位置；m为0，1，2或3；n为0，1，2；Q为C；T为N，O或C；不足价键由H补足；所述Rb1的个数为0或1；Rb1为氨基，羟基，羟甲基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基或被羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，环丙烷基或C2
‑
3的烯基；所述C1
‑
3的烷基的取代基为卤素或羟基；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N；R1b为氨基，羟基，被羟基取代的C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，或SO2R2b，所述各R2b独立选自C1
‑
3的烷基或C3
‑
6的环烷基；所述e、d分别独立地选自1或2或3，所述Y选自C或N或O。6.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，Rc为
c1的个数为0，1，2或3；每个Rc1独立选自F，Cl，C1
‑
3的烷基中的至少一种；Ra为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的所述取代基分别独立地选自F，甲基，甲氧基；所述苯基或各自的取代基个数独立为0或1或2；R1a选自H或或C1
‑
3的烷基；所述Y选自N，O和C；所述Z为N或O；Ra1为H，甲基或乙基；A为O或N，其中N被一个H取代；t选自0,1或2；Rb选自以下1)
‑
4)任一一组或多组中的基团：1)取代或非取代的7元的螺杂环；所述螺杂环中的杂原子为O；2)取代或非取代的金刚烷基；所述金刚烷基的取代基为一个或多个OH；3)取代或非取代的氨基；所述氨基的取代基为一个或两个C1
‑
3的烷基；4)双键a的个数为0或1；a的位置为环内任何价键合理的位置；m为0，1，2或3；n为0，1，2；Q为C；T为N，O或C；不足价键由H补足；所述Rb1的个数为0或1或2；Rb1为氨基，羟基，羟甲基，C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基或被羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，环丙烷基或C2
‑
3的烯基；所述C1
‑
3的烷基的取代基为卤素或羟基；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N；R1b为H，氨基，羟基，被羟基取代的C1
‑
3的烷基，C1
‑
3的烷氧基，或SO2R2b，所述各R2b独立选自C1
‑
3的烷基或C3
‑
6的环烷基；所述e、d分别独立地选自1或2或3，所述Y选自C或N或O。7.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，式I中的Rc取取代或非取代的苯基，如式II所示，所述R1、R2分别独立地选自H，卤素，C1
‑
3的烷基中的至
少一种，8.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，式I中Rc取取代或非取代的苯基，所述R
a
为取代或非取代的苯环，Rb为R1b为H，如式III所示，其中，m选自0,1,2；n选自0,1,2；t选自0,1,2；W为C，O或N；R1选自H,F,Cl；R2选自H,F,Cl；R3选自H,MeO；R4选自H,F；R5选自H或或C1
‑
3的烷基；所述的Y和Z分别独立地选自N,O和C，不足价键由H补足；Ra1为H，C1
‑
3的烷基；Ra1为H或C1
‑
3的烷基；R6选自H，NH2，羟基，C1
‑
3的烷氧基，羟基取代的C1
‑
3的烷基，SO2R2b，C1
‑
3的烷基，所述各R2b独立为取代或非取代的C1
‑
3的烷基，取代或非取代的苯基，C3
‑
6的环烷基，C2
‑
5的烯基，所述D选自C，P或S；所述k为1或2；所述C1
‑
3的烷基或苯基的取代基为卤素或羟基；所述g为1，2或3；所述e，d分别独立选自0或1或2或3；Y选自C，O或N。9.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，式I中Ra取取代或非取代的所述取代基为C1
‑
3的烷氧基，C1
‑
3的烷基中的至少一种；进一步的，所述取代基为H，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基中的一个、两个或
三个。10.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，式I中Ra取Rb选自R1b为H，如式IV所示，其中，m选自0,1,2；n选自0,1,2；t选自0,1,2；W为C，O或N；R1选自H,F,Cl；R2选自H,F,Cl；R6选自H,OH,CH2OH，OH，R7选自H或C1
‑
3的烷氧基；R8选自H或C1
‑
3的烷基或被C1
‑
3的烷基取代的哌啶基。11.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物选自：(S)
‑
N
‑
(1
‑
(5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)哌啶
‑3‑
基)环丙烷磺酰胺，(S)
‑
N
‑
(1
‑
(5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)环丙烷磺酰胺，(S)
‑
N
‑
(1
‑
(5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)环丙烷磺酰胺，(S)
‑
N
‑
(1
‑
(5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)环丙烷磺酰胺，(S)
‑
N
‑
(1
‑
(5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)哌啶
‑3‑
基)环丙烷磺酰胺，(R)
‑
(4
‑
((1
‑
(环丙基磺酰基)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
氟苯基)甲酮，(R)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
氟苯基)甲酮，(R)
‑1‑
(4
‑
((1
‑
(环丙基磺酰基)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
酮，(S)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
氟苯基)甲酮，(R)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
氟苯基)甲酮，(S)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
氟苯基)甲酮，(S)
‑1‑
(3
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，(S)
‑1‑
(3
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，(S)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)哌
啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
氟苯基)甲酮，(S)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(苯基)甲酮，(S)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(3
‑
氟苯基)甲酮，(S)
‑
(4
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(3，4
‑
二氟苯基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
(吗啉代氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(4
‑
(((1r，4r)
‑4‑
(羟甲基)环己基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(S)
‑1‑
(3
‑
((5
‑
(2，4
‑
二氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，(S)
‑1‑
(3
‑
((5
‑
(2
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，(R)
‑1‑
(3
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，(S)
‑
(4
‑
((1
‑
(环丙基磺酰基)吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(2，4
‑
二氟苯基)甲酮，(R)
‑
(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
(1
‑
(甲磺酰基)吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(S)
‑1‑
(3
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基丁
‑1‑
酮，(S)
‑1‑
(3
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
2，2
‑
二甲基丙
‑1‑
酮，(4
‑
氟苯基)(4
‑
(((1s，4s)
‑4‑
羟基环己基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(S)
‑
(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(4
‑
(甲基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，1
‑
(4
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((1
‑
(甲磺酰基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，1
‑
(4
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基丁
‑1‑
酮，(R)
‑
(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(4
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(4
‑
(((1s，3R，4s，5S，7s)
‑4‑
羟基金刚烷
‑1‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(R)
‑
(4
‑
氟苯基)(4
‑
((1
‑
羟基
‑4‑
甲基戊烷
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(S)
‑
(4
‑
氟苯基)(4
‑
((1
‑
羟基
‑
3，3
‑
二甲基丁
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((2
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡
喃
‑4‑
基)乙基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(4
‑
((1
‑
(羟甲基)环戊基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
((2
‑
(二乙基氨基)乙基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)(4
‑
氟苯基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲酮，(4
‑
氟苯基)(4
‑
((4
‑
羟基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，袁将，姚景春，赵桂芳，李蕊，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：