一种瑞德西韦或其中间体的PROTAC化合物及其制备方法与抗EV71的应用技术

本发明专利技术公开了一种瑞德西韦或其中间体的PROTAC化合物及其制备方法与抗EV71的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术的PROTAC化合物由瑞德西韦或其中间体GS

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦或其中间体的PROTAC化合物及其制备方法与抗EV71的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种基于瑞德西韦或其中间体GS
‑
441524的PROTAC化合物及其制备方法与抗EV71病毒的应用。

技术介绍

[0002]肠道病毒71型(EV71)属于小核糖核酸病毒家族中的肠道病毒属成员，是一类正义单链RNA病毒，包含一个开放阅读框，编码四个帽膜蛋白(VP1
‑
4)和七个非结构性蛋白(2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D)。3D(也称为3Dpci1)蛋白作为病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，在病毒的负链合成和一些蛋白质的尿苷酸化中起主要作用。在过去的20年里，EV71引起了手足口病(HFMD)的流行和零星爆发，还可以诱发严重的神经/心肺并发症，如无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹、脑炎、心肌炎、肺水肿和出血，导致死亡，这使其成为致病性最强的肠病毒之一。自2008年大规模爆发以来，手足口病已在中国广泛传播，每年有超过200万例病例，且大多数患者为儿童。
[0003]肠道病毒71型(EV71)，是目前仍对全球健康构成威胁的病毒之一，但FDA没有批准用于临床的特定药物。为了应对EV71对公共卫生安全的威胁，疫苗预防和对症处理是仅存的临床应对措施。然而，由于基因组突变，对感染者无用且无效，因此迫切需要开发新型抗病毒药物来治疗ER
‑
A71感染。

技术实现思路

[0004]本专利技术的首要目的在于克服现有药物的不足而提供瑞德西韦或其中间体GS
‑
441524的PROTAC化合物，所述的瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物具有抗EV71病毒的活性，可以作为新的抗EV71病毒药物进行开发，具有广泛的应用前景。
[0005]本专利技术的另一目的是提供瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物的制备方法。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案如下：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物。其中，瑞德西韦的PROTAC化合物的结构如通式(I)所示；GS
‑
441524的PROTAC化合物的结构如通式(II)或(III)所示。
[0008][0009][0010]上述通式中，E3 ligase配体是具有泛素化功能的由VHL(vonHippel
‑
Lindau，希佩尔
‑
林道)、CRBN(Cereblon)或RNF114基因编码的蛋白酶小分子配体，具体包括
[0011]此外E3 ligase配体还可以是疏水标签小分子配体，具体包括ligase配体还可以是疏水标签小分子配体，具体包括
[0012]Linker为连接基团，表示
‑
亚烷基或者
‑
烷氧基，其中所述
‑
亚烷基或
‑
烷氧基是可选的被一或多个选自以下基团中断一或多次的直链或带有支链的亚烷基或烷氧基，如
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
CO
‑
、
‑
NR1(CH2)
n
CO
‑
、
‑
NR2(CH2)
n
‑
、
‑
(OCH2CH2O)
n
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
、
‑
(OCH2CH2OCH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2OCH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2OCH2CH2)
n
‑
、亚杂芳烃基或它们的任意组合，其中n表示1至20的自然数，R1、R2各自独立的选择H或者为C1‑
10
烷基。
[0013]优选地，本专利技术提供的瑞德西韦或GS
‑
441524类PROTAC化合物包括但不限于如下表1所示的化合物：
[0014]表1
[0015][0016][0017][0018][0019][0020][0021]第二方面，本专利技术提供上述任意一种瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐作为RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂降解剂在制备抗EV71药物中的应用。
[0022]第三方面，本专利技术提供一种抗EV71的药用组合物或RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，包含上述瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023]第四方面，本专利技术提供上述瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物的制备方法，将所述的瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物分为系列I瑞德西韦的PROTAC化合物、系列II GS
‑
441524的PROTAC化合物、系列III GS
‑
441524的PROTAC化合物、系列IV GS
‑
441524的PROTAC化合物、系列V GS
‑
441524的PROTAC化合物。
[0024]其中，系列I瑞德西韦的PROTAC化合物为通式(I)所示化合物，Linker为n＝6
‑
20的
‑
亚烷基链或者
‑
烷氧基链，E3 ligase为上述带甲基VHL。
[0025]系列II GS
‑
441524的PROTAC化合物为通式(II)所示化合物，Linker为n＝6
‑
10的
‑
亚烷基链，E3 ligase为上述带甲基VHL。
[0026]系列III GS
‑
441524的PROTAC化合物为通式(III)所示化合物，Linker为n＝6
‑
20的
‑
亚烷基或者
‑
烷氧基链，E3 ligase为上述带甲基VHL或反式带甲基VHL。
[0027]系列IV GS
‑
441524的PROTAC化合物为通式(III)所示化合物，Linker为n＝6
‑
20的
‑
亚烷基链，E3 ligase为上述来那度胺、甲基来那度胺或苯并二酮哌啶。
[0028]系列V GS
‑
441524的PROTAC化合物为通式(III)所示化合物，Linker为n＝6
‑
11的
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物，其特征在于：瑞德西韦的PROTAC化合物的结构如通式(I)所示；GS
‑
441524的PROTAC化合物的结构如通式(II)或(III)所示；上述通式中，E3 ligase配体为具有泛素化功能的由VHL、CRBN或RNF114基因编码的蛋白酶小分子配体，或疏水标签小分子配体；Linker为
‑
亚烷基或者
‑
烷氧基。2.根据权利要求1所述的瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物，其特征在于：E3ligase配体选自苯并二酮哌啶、来那度胺、甲基来那度胺、带甲基VHL、反式带甲基VHL、RNF
‑
114、Boc赖氨酸、9
‑
氨基芴。3.根据权利要求1所述的瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物，其特征在于：
‑
亚烷基或
‑
烷氧基是可选的被一或多个选自以下基团中断一次或多次的直链或带有支链的亚烷基或烷氧基：
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
CO
‑
、
‑
NR1(CH2)
n
CO
‑
、
‑
NR2(CH2)
n
‑
、
‑
(OCH2CH2O)
n
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
、
‑
(OCH2CH2OCH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2OCH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2OCH2CH2)
n
‑
、亚杂芳烃基或它们的任意组合，其中n表示1至20的自然数，R1、R2各自独立的选择H或C1‑
10
烷基。4.根据权利要求1所述的瑞德西韦或GS
‑
441524的PROTAC化合物，其特征在于：选自如
下化合物：2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)己胺基)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)
‑
L
‑
丙氨酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)庚胺基)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)
‑
L
‑
丙氨酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)辛酰胺)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)壬基)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)
‑
L
‑
丙氨酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)癸酰胺)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
2，2
‑
二甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7，10，13
‑
三氧
‑
4，16
‑
二氮杂草
‑
20
‑
氨基)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
2，2
‑
二甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7，10，13
‑
三氧
‑
4，16
‑
二氮杂环丁烷
‑
22
‑
氨基)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)
‑
L
‑
丙氨酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(4
‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
2，2
‑
二甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7，10，13
‑
三氧
‑
4，16
‑
二氮杂四碳
‑
24
‑
氨基)吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)
‑
L
‑
丙氨酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)6
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
异吲哚
‑4‑
基)氨基)己酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)8
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
异吲哚
‑4‑
基)氨基)辛酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)10
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
异吲哚
‑4‑
基)氨基)壬酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基
四氢呋喃
‑2‑
基)10
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
异吲哚
‑4‑
基)氨基)癸酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)11
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
异吲哚
‑4‑
基)氨基)十一烷酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基11
‑
((2
‑
(1
‑
甲基
‑
2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
异吲哚啉
‑4‑
基)氨基)十一烷酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)12
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
异吲哚
‑4‑
基)氨基)十二酸甲酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)10
‑
(4
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)苯氧)癸酸酯；2
‑
乙基丁基((S)
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
氰基
‑5‑
(4
‑
(1
‑
(10
‑
(2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氨基)癸酰)哌啶
‑4‑
羧酰胺)吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)
‑
L
‑
丙氨酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基6
‑
(((S)
‑1‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)己酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基8
‑
(((S)
‑1‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)辛酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基10
‑
(((S)
‑1‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)癸酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基11
‑
(((S)
‑1‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)十一酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基10
‑
(((S)
‑1‑
((2R，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代布坦
‑2‑
基)氨基)癸酸酯；((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基11
‑
(((S)
‑1‑
((2R，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((S)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代布坦
‑2‑
基)氨基)癸酸酯；(2S，4R)
‑1‑
((S)
‑2‑
(10
‑
(((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯[2，1
‑
f][1，2，4]三嗪
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海兵，吴叔文，麻笑雨，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：