【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种甲基精氨酸(fmoc-arg(me,pbf)-oh)的制备方法。
技术介绍
1、精氨酸在多肽药物的合成中起到举足轻重的左右，近年来，随着多肽药物的发展，对许多非天然氨基酸也应用到了多肽药物的合成中，如甲基精氨酸。pbf和fmoc保护的甲基精氨酸(fmoc-arg(me,pbf)-oh)以及甲基精氨酸合成的多肽药物结构如下所示：
2、
3、现有技术(org.lett,vol.6,no.9,2004,1377-1380)中采用四丁基硫氰酸铵将酰氯制备成异硫氰，其中使用的试剂四丁基硫氰酸铵价格昂贵，不适合商业化生产。
4、
5、且经按照文献中四丁基硫氰酸铵来重复制备化合物5，反应很糟糕，很多点，分离效果差，产物收率极低。
6、因此需要开发一种简便、高效的制备甲基精氨酸(fmoc-arg(me,pbf)-oh)的方法。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是现有的制备甲基精氨酸(fmoc-arg(me,pbf)-oh)的方法存在反应杂，收率低、成本高等问题，为此，本专利技术提供了一种新的甲基精氨酸的制备方法。本专利技术的制备方法至少可实现纯度高、收率高、反应条件温和以及成本低的优势中的一种或多种。
2、本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
3、本专利技术提供了一种如式5所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式4所示化合物和三光气进行如下反应，得到如式5所
4、
5、本专利技术中，所述的三光气与所述如式4所示化合物的质量比可为0.6-1.5:1，例如0.7:1。
6、本专利技术中，所述的溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
7、本专利技术中，所述如式4所示化合物与所述的溶剂的质量比可为1:5-11，例如1:6或1:9.5。
8、本专利技术中，所述的反应温度可为0至30℃，例如5至25℃。
9、本专利技术中，所述的反应结束后的后处理优选如下步骤：浓缩、用有机溶剂混合，过滤(例如采用正己烷洗涤)、过滤(硅胶)和浓缩、烘干(例如真空烘干)。
10、本专利技术中，所述反应的原料或试剂为所述如式4所示化合物、所述的三光气及所述的溶剂。
11、所述的反应的终点可以为采用本领域常规的监测方法进行监测(例如tlc、lcms或hplc)，以所述如式4所示化合物不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应的时间优选为20 -32小时，例如24小时。
12、在本专利技术一优选方案中，所述如式5所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
13、步骤1：将如式4所示化合物和溶剂混合得到混合溶液；
14、步骤2：将三光气溶于溶剂中，加到步骤1得到的混合溶液中进行反应即可。
15、所述的加入优选为滴加，较佳的为控制体系温度-5℃至5℃；例如0℃至5℃；
16、所述的三光气与所述的溶剂的质量比可为1:0.05-0.5，例如1:0.08或1：0.21；
17、所述反应的温度可为20℃±5℃。
18、所述如式5所示化合物的制备方法，其还可包括以下步骤：在溶剂中，将如式3所示化合物、碱性试剂和二硫化碳进行如下反应，得到所述如式4所示化合物；
19、
20、本专利技术中，所述的碱性试剂可为无机碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或多种，例如为koh。
21、本专利技术中，所述的碱性试剂与所述如式3所示化合物的摩尔比可为1.5-3:1，例如2:1。
22、本专利技术中，所述的二硫化碳与如式3所示化合物的质量比可为2.4-3.5:1，例如2.8:1。
23、本专利技术中，所述的溶剂可为芳香烃类有机溶剂，例如甲苯。
24、所述的溶剂的用量可以不做具体的限定，只要不影响反应进行即可，本专利技术中，所述如式3所示化合物与所述的溶剂的质量比可为1:5-12，例如1:9。
25、本专利技术中，所述的反应温度可为110-140℃，例如110-120℃。
26、所述的反应的终点可以为采用本领域常规的监测方法进行监测(例如tlc、lcms或hplc)，以如式3所示化合物不再反应或者消失作为反应的终点，所述的反应的时间优选为10 -16小时，例如12小时。
27、本专利技术中，所述的反应结束后的后处理优选如下步骤：浓缩和烘干(例如真空烘干)。
28、本专利技术中，所述反应的原料或试剂为所述如式3所示化合物、所述的碱性试剂、所述的二硫化碳及所述的溶剂。
29、在本专利技术一优选方案中，所述如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
30、步骤1：将如式3所示化合物、碱性试剂和溶剂混合得到混合溶液；
31、步骤2：将二硫化碳加到步骤1得到的混合溶液中进行反应即可。
32、所述的加入优选为搅拌加入，较佳的为控制体系温度20至40℃；例如为30℃。
33、所述的如式5所示化合物的制备方法，其还可包括以下步骤：在溶剂中，将pbf-cl和氨试剂进行如下的反应，得到如式3所示化合物；
34、
35、本专利技术中，所述的氨试剂可为氨水或氨气。
36、本专利技术中，所述的氨试剂与所述的pbf-cl的摩尔比可为7-9:1，例如7.7:1或8.6:1。
37、本专利技术中，所述的溶剂可为酯类溶剂，例如乙酸乙酯。
38、所述的溶剂的用量可以不做具体的限定，只要不影响反应进行即可，本专利技术中，所述的pbf-cl与所述的溶剂的质量比为1:2-6,例如1:4。
39、所述的反应的温度可为0℃至15℃，例如10℃至15℃。
40、所述的反应的终点可以为采用本领域常规的监测方法进行监测(例如tlc、lcms或hplc)，以所述的化合物pbf-cl不再反应或者消失作为反应的终点，所述的反应的时间优选为18-35分钟，例如20分钟。
41、本专利技术中，所述的反应结束后的后处理优选如下步骤：萃取、浓缩、用有机溶剂混合、过滤和烘干(例如真空烘干)。
42、本专利技术中，所述反应的原料或试剂为所述的化合物pbf-cl、所述的氨试剂及所述的溶剂。
43、在本专利技术一优选方案中，所述的化合物pbf-cl的制备方法，其包括以下步骤：
44、步骤1：将pbf-cl和溶剂混合得到混合溶液；
45、步骤2：将氨试剂加到步骤1得到的混合溶液中进行反应即可；
46、所述的加入优选为搅拌加入，较佳的为控制体系温度-5至15℃；例如为8℃。
47、本专利技术还提供了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，如式3所示化合物、碱性试剂和二硫化碳进行如下反应，生成如式4所示化合物；
48、
49、所述制备方法的操作和条件如前所述如式5所示化合物的制备方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式5所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式4所示化合物和三光气进行如下反应，得到如式5所示化合物；
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一种或多种：
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述如式5所示化合物的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将如式3所示化合物、碱性试剂和二硫化碳进行如下反应，得到所述如式4所示化合物；
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述如式5所示化合物的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将Pbf-Cl和氨试剂进行如下的反应，得到如式3所示化合物；
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述如式3所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
6.一种如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，如式3所示化合物、碱性试剂和二硫化碳进行如下反应，生成如式4所示化合物；
7.一种如式3所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，Pbf-Cl、氨试剂进行如下的反应，生成如式3所示化合物；p>
8.一种化合物1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种；
10.一种如式4所示化合物或如式3所示化合物，其结构如下所示：
...【技术特征摘要】
1.一种如式5所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式4所示化合物和三光气进行如下反应，得到如式5所示化合物；
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一种或多种：
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述如式5所示化合物的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将如式3所示化合物、碱性试剂和二硫化碳进行如下反应，得到所述如式4所示化合物；
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述如式5所示化合物的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将pbf-cl和氨试剂进行如下的反应，得到如式3所示化合物；
5.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：简勇，刘培念，丁策，陈晓冬，刘学军，
申请(专利权)人：南京药坦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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