鲁索利替尼中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种鲁索利替尼中间体及其制备方法。本发明专利技术提供了一种如式VI所示的化合物、如式V所示的化合物或者二者的非对映异构体混合物，及其制备方法。通过该制备方法和相应的中间体高效地制备ee值98％以上的化合物I；所涉及的制备方法，收率高，相应中间体稳定、化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。用最优化。用最优化。用最优化。

【技术实现步骤摘要】
鲁索利替尼中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种鲁索利替尼中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]美国FDA于2011年正式批准鲁索利替尼(ruxolitinib,商品名Jakafi)为首个用于治疗骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)的药物，并授予其罕见病药物资格。适用于治疗中度或高危MF,包括原发性MF、真性红细胞增多症后MF和原发性血小板增多症后MF。
[0003]具体结构如下：
[0004]目前，有关鲁索利替尼原料药的合成已有文献报道。主要有以下几种方案：
[0005]方法一：专利W02010083283通过Suzuki反应，将SM1和SM2对接，得到中间体A，在碱性条件下
‑
NH
‑
对烯基腈进行共轭加成得到中间体B，中间体B通过手性柱色谱分离得到中间体C，然后脱除SEM保护基，得到鲁索利替尼。该路线的不足之处是：通过手性柱色谱分离，成本太高，不适合工业化生产。
[0006][0007]方法二：专利W02010083283同时也报道了上述中间体B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式VI所示的化合物、如式V所示的化合物或者二者的非对映异构体混合物：2.一种如式VI所示化合物或如式V所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，将如式IV所示化合物与如式A所示拆分剂进行缩合反应，得如式VI所示的化合物或如式V所示的化合物；所述如式IV所示化合物为如式IV
’
所示化合物和如式IV”所示化合物的混合物；3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下一项或多项：
①
所述拆分剂A与所述如式IV所示化合物的摩尔比为(0.9
‑
1.5):1，优选1.2:1；
②
所述溶剂为非质子性溶剂，优选二氯甲烷；
③
所述溶剂与所述如式IV所示化合物的质量比为(1
‑
20):1，优选5:1；
④
所述缩合反应在缩合试剂存在下或无缩合试剂存在下进行，其中，当所述缩合试剂存在时，所述缩合试剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比优选为(0.9
‑
1.5):1，例如1.2:1；和/或，所述缩合试剂优选为DCC、CDI、EDCI、HATU或HBTU，例如EDCI；较佳地，所述缩合反应在催化剂存在下或无催化剂存在下进行，其中，当所述催化剂存在时，所述催化剂与所述如式IV所示化合物的摩尔比优选为(0.1
‑
1.5):1，例如1.2:1；和/或，所述催化剂优选为HOBt或DMAP，例如DMAP；
⑤
所述缩合反应在保护气氛围下进行，所述保护气优选为氮气；
⑥
所述缩合反应的反应时间为1
‑
24h，例如2h；
⑦
所述缩合反应结束后还包括后处理，较佳地，所述后处理还包括重结晶，将所述的缩合反应结束后得到的产物在溶剂中进行重结晶，得重结晶固体和重结晶母液；所述溶剂优选为酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂；进一步优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或甲基叔丁基醚，例如甲基叔丁基醚或二氯甲烷；
和/或，所述的缩合反应结束后得到的产物的质量与所述溶剂的质量比优选为1：(2
‑
10)，例如1:6。4.如权利要求3所述的制备方法中，其特征在于，所述的缩合反应在所述缩合试剂和所述催化剂存在下进行；所述的制备方法优选包括以下步骤：(a)在所述溶剂中，将所述拆分剂A、所述缩合试剂和所述催化剂混合，得混合溶液；(b)将所述如式IV所示化合物与步骤(a)所得混合溶液进行反应，即可；较佳地，所述的制备方法满足以下一项或多项：
①
所述步骤(a)的混合时间为1
‑
24h，例如1h；
②
所述(b)中，所述步骤(a)所得混合溶液与所述如式IV所示化合物混合前的温度为
‑
10
‑
25℃，例如0℃；
③
所述步骤(b)反应完成后升温至25℃；
④
所述如式IV所示化合物以滴加的方式与所述步骤(a)中混合溶液混合。5.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在溶剂中，将如式IV所示化合物与如式A所示拆分剂进行缩合反应，得如式VI所示的化合物；(2)在溶剂中，在碱的存在下，将所述如式VI所示化合物进行水解反应；6.如权利要求5所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述如式VI所示化合物的制备方法，其条件和参数如权利要求1
‑
4任一项所述；步骤(2)中，所述水解反应满足以下一项或多项：
①
所述碱为无机碱，优选氢氧化钠；
②
所述碱的加入方式为水溶液；
③
所述碱的质量浓度为5～30％，优选10％；
④
所述碱与所述如式VI所示化合物的物质的量的比值为2
‑
10，优选4.17；
⑤
所述溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃；
⑥
所述水解反应的反应时间为0.5～24h，例如5h；
⑦
所述水解反应后还包括以下的后处理操作：分离有机相和水相、洗涤有机相并浓缩。7.如权利要求6所述如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述如式IV所示化合物的制备方法包括以下步骤：
在溶剂中，在还原剂的存在下，将如式III所示化合物进行还原反应，即可；优选地，所述如式IV所示化合物的制备方法满足以下一项或多项...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，薛妹，王跃辉，简勇，刘学军，
申请(专利权)人：南京药坦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：