含噻唑杂环化合物、其制备方法、其检测方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种含噻唑杂环化合物C、其制备方法、其检测方法及其应用。本发明专利技术提供了一种化合物C，其制备方法操作简单、条件温和、成本低廉，且本发明专利技术的化合物C可作为法莫替丁质量控制中的对照品或标准品。质量控制中的对照品或标准品。质量控制中的对照品或标准品。

【技术实现步骤摘要】
含噻唑杂环化合物、其制备方法、其检测方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种含噻唑杂环化合物、其制备方法、其检测方法及其应用。

技术介绍

[0002]法莫替丁是一种抗酸药及胃黏膜保护药，是消化系统疾病治疗药物之一，临床上用于抑制胃酸分泌，也可以抑制胃蛋白酶的分泌。与雷尼替丁、西咪替丁相比，法莫替丁被认为是最有效的高度选择性的H2
‑
受体拮抗剂，其抑制胃酸分泌维持时间较同类产品长，市场大多抗胃酸药物大多是以法莫替丁为主原料制成单方或复方制剂，是世界最畅销的药物之一，在消化系统药品中仅排在奥美拉唑之后，销售处于第二位、其较低的价位在我国应用市场空间大。法莫替丁的结构式如下所示：
[0003][0004]对原料药进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。法莫替丁合成过程中的起始原料、中间体、副产物及降解产物等均可能成为残留在终产品中的杂质，进而影响产品质量。
[0005]目前对法莫替丁有关物质即含噻唑杂环化合物的研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术主要解决的技术问题是现有法莫替丁的工艺研究中，缺少杂质化合物C的研究。本专利技术提供了一种含噻唑杂环化合物C、其制备方法、其检测方法及其应用，该化合物C可作为法莫替丁质量控制中的对照品或标准品，且其制备方法操作简单、条件温和、成本低廉。
[0007]本专利技术提供了一种化合物C，
[0008][0009]本专利技术还提供了一种化合物C的制备方法，包括以下步骤：
[0010]溶剂中，在碱性条件下，法莫替丁和2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍发生取代反应，得到化合物C；
[0011][0012]所述制备方法中，所述溶剂可为本领域取代反应的常规溶剂，优选极性溶剂，更优选水，例如纯化水。
[0013]所述制备方法中，所述法莫替丁与2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍的摩尔比优选为(1
‑
2)：1，更优选为1.8:1。
[0014]所述制备方法中，所述2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍与所述溶剂的摩尔体积比优选为(0.1
‑
2)mol/L，更优选为0.5mol/L。
[0015]所述制备方法中，所述法莫替丁与所述溶剂的摩尔体积比优选为(0.1
‑
2)mol/L，更优选为0.9mol/L。
[0016]所述制备方法中，所述碱性条件优选为碱金属碳酸盐或无机碱。
[0017]所述碱金属碳酸盐优选为碳酸钾或碳酸钠，所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0018]所述碱金属碳酸盐或无机碱优选以水溶液形式参与反应。
[0019]所述碱金属碳酸盐或无机碱的质量百分比浓度更优选为5％
‑
50％，例如30％。
[0020]上述质量百分比浓度指以溶质的质量占全部溶液的质量的百分比来表示的浓度。
[0021]所述制备方法中，所述碱金属碳酸盐或无机碱的用量可为调至反应液的pH为8
‑
9时的所用量。
[0022]所述制备方法中，所述取代反应的反应温度优选为30
‑
65℃，更优选为40
‑
55℃。
[0023]所述制备方法中，所述取代反应的反应时间可为本领域取代反应的常规反应时间，优选为4
‑
18h，更优选为8
‑
12h。
[0024]所述制备方法中，所述取代反应结束后还包括后处理。
[0025]所述后处理可包括以下步骤：
[0026](1)所述取代反应结束后的反应液通过色谱分离方法，得到含化合物C的溶液；
[0027](2)浓缩、结晶、干燥。
[0028]所述色谱分离方法中，色谱柱可为Biorain ODS
‑
250*250mm,10μm；流流动相A优选为甲酸
‑
水，流动相B优选为乙腈，洗脱方式优选为等度洗脱。
[0029]所述甲酸
‑
水中，甲酸与水的体积比可为0.1:100。
[0030]所述等度洗脱中，流动相A与流动相B的体积比可为5:95。
[0031]所述色谱分离方法的流速可为本领域常规的流速；优选为(0.1
‑
5)mL/min，例如1mL/min。
[0032]所述色谱分离方法的柱温可为本领域常规的柱温，例如室温(20℃
‑
30℃)。
[0033]所述色谱分离方法优选收集保留时间为11.5min
‑
12min间的反应液。
[0034]所述后处理中，所述浓缩的方式优选为减压浓缩。
[0035]本专利技术还提供了一种化合物C的检测方法，包括以下步骤：将含有化合物C的溶液
通过高效液相色谱分离，即可。
[0036]所述高效液相色谱的色谱柱的固定相优选为十八烷基硅烷键合硅胶。
[0037]所述色谱柱优选为Kromasil 100
‑5‑
C18,4.6*250mm。
[0038]流动相A优选为10mmol/L乙酸铵(pH＝5.6)
‑
乙腈(93:7，v:v)，流动相B优选为乙腈，洗脱方式为梯度洗脱。
[0039]所述梯度洗脱的参数优选为：
[0040]。
[0041]所述高效液相色谱的流速可为本领域常规的流速；优选为(0.1
‑
5)mL/min，例如1mL/min。
[0042]所述高效液相色谱的柱温可为本领域常规的柱温，例如室温(20℃
‑
30℃)。
[0043]所述含有化合物C的溶液通过以下制备方法得到：将法莫替丁与所述流动相A混合。
[0044]本专利技术还提供了一种上述化合物C作为标准品或对照品在法莫替丁质量控制中的应用。
[0045]在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。
[0046]本专利技术所用试剂和原料均市售可得。
[0047]本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术提供了一种化合物C。化合物C为制备法莫替丁过程中产生的杂质，可作为法莫替丁质量控制中的对照品或标准品。化合物C的制备方法操作简单、条件温和、成本低廉。
具体实施方式
[0048]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物C，2.如权利要求1所述化合物C的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，在碱性条件下，法莫替丁和2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍发生取代反应，得到化合物C；3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一项或多项：
①
所述溶剂为极性溶剂；
②
所述法莫替丁与2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍的摩尔比为(1
‑
2)：1；
③
所述2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍与所述溶剂的摩尔体积比为(0.1
‑
2)mol/L；
④
所述法莫替丁与所述溶剂的摩尔体积比为(0.1
‑
2)mol/L；
⑤
所述碱性条件为碱金属碳酸盐或无机碱；
⑥
所述取代反应的反应温度为30
‑
65℃；和
⑦
所述取代反应的反应时间为4
‑
18h。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一项或多项：
①
所述溶剂为水，例如纯化水；
②
所述法莫替丁与2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍的摩尔比为1.8:1；
③
所述2
‑
[4
‑
(氯甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]胍与所述溶剂的摩尔体积比为0.5mol/L；
④
所述法莫替丁与所述溶剂的摩尔体积比为0.9mol/L；
⑤
所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；
⑥
所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
⑦
所述碱金属碳酸盐或无机碱以水溶液形式参与反应；较佳地，所述碱金属碳酸盐或无机碱的质量百分比浓度为5％
‑
50％，例如30％；
⑧
所述碱金属...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，丁策，简勇，刘学军，
申请(专利权)人：南京药坦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：