【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的酰胺类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。
技术介绍
1、iii型酪氨酸激酶受体家族成员包括csf-1r、pdgfrα、pdgfrβ、flt3和c-kit。该家族成员均由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域、近膜结构域及蛋白激酶结构域构成，其中激酶结构域高度保守(nat rev cancer.2012,12(11):753-66)。其介导的磷酸化信号参与众多的细胞生物学功能，且在疾病发生中发挥重要作用。其中，有报道显示pdgfrα及c-kit激酶结构域突变会导致胃肠道肿瘤(j pathol.2011,223(2):251-261)。另外，在大约20％的急性淋巴细胞白血病病人中发现flt-3的串联重复(flt3-itd)是关键致病因素(biomark insights.2015,10(suppl 3):1-14)。
2、csf-1r，即csf-1受体(colony stimulating factor 1receptor)，由癌基因c-fms编码。人类的c-fms基因定位于第5号染色体的5q33.3，位于β型血小板源性生长因子受体(pdgf_rβ)基因的下游，两者首尾相连。人csf-1r是一种单链、跨膜受体酪氨酸激酶，由972个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，分子量为150kd。它由512个氨基酸的膜外区、25个氨基酸的跨膜区和435个氨基酸的细胞内的胞浆区组成。其胞外区有5个二硫键和11个可能的糖基化位点，胞内区有gly-x-gly-x-x-gly基序(motif)，位于616位的赖氨酸是a
3、csf-1又称m-csf(macrophage colony stimulating factor)，由csf-1基因编码。csf-1发挥生物学效应是通过与它唯一的细胞表面受体csf-1r结合。csf-1r与csf-1结合后，其构象发生变化，形成二聚体或更高聚体。二聚化后受体的酪氨酸激酶活性被激活，第544、559、699、708、723、809和923等位的酪氨酸发生磷酸化，随后与胞内多条信号通路如ras、mapk、pi3k、jak等相互作用，使细胞产生各种生物学效应(j cell biochem.1988,38(3):179-87)。
4、肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，为肿瘤的发生、生长及转移提供支持。在迁移到肿瘤部位的免疫细胞中巨噬细胞占比特别丰富，并存在于肿瘤发展的各个阶段。研究表明肿瘤相关的巨噬细胞(tumor-associated macrophages,tams)在肿瘤的发生、生长及转移发挥着重要作用。对于原发肿瘤，巨噬细胞可以刺激新生血管形成，协助肿瘤细胞的外渗、生存和持续增长，以促进肿瘤细胞的转移。tam还发挥着免疫抑制作用，阻止自然杀伤细胞和t细胞攻击肿瘤细胞(immunity.2014,41(1):49-61)。csf-1r在巨噬细胞中表达，而且巨噬细胞的生存和分化依赖于csf-1/csf-1r信号通路。csf-1/csf-1r信号通路通过调节tams干预肿瘤进程，减少肿瘤侵袭性和增殖，所以csf1/csf1r信号通路是一个潜在的癌症治疗靶点。过量表达的csf-1或csf-1r与肿瘤恶性侵袭性和不良预后相关。有研究显示，应用csf-1r抑制剂可影响tams与胶质瘤细胞之间存在炎症因子交流，显著减小胶质母细胞瘤的体积，减少肿瘤侵袭性和增殖(nat med.2013,19(10):1264-72)。另外，csf-1的异常高表达是腱鞘巨细胞瘤(一类腱鞘中出现巨细胞肿瘤和色素绒毛结节性滑膜炎的罕见非转移性肿瘤)的主要发病机制。腱鞘巨细胞瘤患者在使用csf-1r抑制剂后临床获益明显(nengl jmed.2015,373(5):428-37)。
5、除了肿瘤外，csf-1r信号通路在自身免疫疾病和炎症性疾病，包括系统性红斑狼疮、关节炎、动脉粥样硬化和肥胖中起到重要的作用(arthritis res ther.2016,18:75；nat rev immunol.2008,8(7):533-44；j immunother cancer.2017,5(1):53)。因此，研制csf-1r抑制剂也可能用于治疗这类疾病。
6、目前已经有csf-1r和c-kit抑制剂pexidartinib获得fda批准上市用于治疗腱鞘巨细胞瘤成人患者。仍然需要研发新的iii型酪氨酸激酶受体抑制剂、特别是csf-1r抑制剂用以疾病治疗，例如癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病的治疗。本专利技术解决了这些需求。
技术实现思路
0、专利技术简述
1、本专利技术提供了式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:
4、x为n或cr5；
5、z1、z2分别独立地为n或cr6；
6、y1为n或cr7；y2为n或cr8；y3为n或cr9；
7、l为nh、o、s或ch2；
8、w不存在或为nh、o、s或ch2；
9、r1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或c3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、-(c1-6亚烷基)n-nh2、-(c1-6亚烷基)n-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)n-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)n-oh、-(c1-6亚烷基)n-o-(c1-6烷基)或-(c1-6亚烷基)n-o-(c1-6卤烷基)；
10、r2为氢、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤烷基、-(c1-6亚烷基)-nh2、-(c1-6亚烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-o-(c1-6卤烷基)、-(c1-6亚烷基)-oh、c3-8环烷基或4-6元杂环基；
11、r3、r4、r5、r6、r7和r8分别独立地选自：氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c1-6卤烷基)或-oh；
12、r9为氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c1-6卤烷基)、-oh、-(c1-6亚烷基)-oh、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2或c3-8环烷基；
13、n为0或1；
14、或者当y3为cr9时，r2、r9与它们相连的n原子和c原子一起形成一个5-6元的杂芳环或5-6元的杂环；
15、或者当y2为cr8、y3为cr9时，r8、r9与它本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为N。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为CR5；R5为氢、卤素、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Z1、Z2分别独立地为CR6。
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Z1和Z2均为CH。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Y1为CR7，Y2为CR8，Y3为CR9；R7和R8分别独立地选自：氢、卤素、C
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Y1为CR7，Y2为N，Y3为CR9；R7为氢、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R9为氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基或C3-6环烷基；优选地，R7为氢；R9为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；更优选地，R7为氢；R9为氢或甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，L为O或CH2，优选L为O。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，W不存在或为NH，优选W不存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或C3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH；优选R1为苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)n-NH2、-(C1-6亚烷基)n-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)n-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)n-OH；更优选R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-N(C1-6烷基)2或-(C1-6亚烷基)-OH；仍更优选R1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基、优选甲基取代。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1为苯基，其任选地被一个或多个卤素取代。
12.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1为呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、...
【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，x为n。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，x为cr5；r5为氢、卤素、c1-6烷基或-o(c1-6烷基)。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，z1、z2分别独立地为cr6。
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，z1和z2均为ch。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，y1为cr7，y2为cr8，y3为cr9；r7和r8分别独立地选自：氢、卤素、c1-6烷基或-o(c1-6烷基)，r9为氢、c1-6烷基、c1-6卤烷基、-o(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)或-n(c1-6烷基)2；优选地，r7为氢或-o(c1-6烷基)，r8为氢、卤素或c1-6烷基，r9为氢、c1-6烷基、c1-6卤烷基、-o(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)或-n(c1-6烷基)2；更优选地，r7是氢，r8选自氢或氟，r9为氢或甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，y1为cr7，y2为n，y3为cr9；r7为氢、c1-6烷基或-o(c1-6烷基)；r9为氢、c1-6烷基、c1-6卤烷基或c3-6环烷基；优选地，r7为氢；r9为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；更优选地，r7为氢；r9为氢或甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，l为o或ch2，优选l为o。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，w不存在或为nh，优选w不存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，r1为苯基、5-12元杂芳基、4-6元杂环基或c3-8环烷基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤烷基、-(c1-6亚烷基)n-nh2、-(c1-6亚烷基)n-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)n-n(c1-6烷基)2或-(c1-6亚烷基)n-oh；优选r1为苯基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤烷基、-(c1-6亚烷基)n-nh2、-(c1-6亚烷基)n-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)n-n(c1-6烷基)2或-(c1-6亚烷基)n-oh；更优选r1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：c1-6烷基、c1-6卤烷基、-(c1-6亚烷基)-nh2、-(c1-6亚烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-n(c1-6烷基)2或-(c1-6亚烷基)-oh；仍更优选r1为吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或多个c1-6烷基、优选甲基取代。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，r1为苯基，其任选地被一个或多个卤素取代。
12.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，r1为呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌嗪基或环己烯基，其各自任选地被一个或多个c1-6烷基取代。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，张维汉，杨海彬，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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