环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途，特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:A、R1、R2、R3、R3’

【技术实现步骤摘要】
环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
[0001]本申请为2018年9月7曰提交的申请号为PCT/CN2018/104531、专利技术名称为“环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途”的国际申请的分案申请，该国际申请于2020年3月3曰进入中国国家阶段，申请号为201880057118.4。


[0002]本专利技术涉及环烯烃取代的杂芳环类化合物及其在治疗由IDH突变诱发的疾病中的用途。

技术介绍

[0003]肿瘤细胞与正常细胞的生存方式不同，能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle)是需氧生物体内普遍存在的代谢途径，其中异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)催化异柠檬酸转化为α
‑
酮戊二酸(α
‑
KG)是三羧酸循环中的限速步骤。目前已知的IDH家族成员包括IDH1、IDH2和IDH3三种亚型，它们定位在不同的细胞器中，行使相同的生物学功能，即催化α
‑
KG的生成。近年来的研究发现多种肿瘤均存在一定比例的IDH1/2基因的杂合突变，如神经胶质瘤(60～80％)、软骨肉瘤(55％)、急性髓细胞性白血病(15～25％)等。突变的IDH1或IDH2丧失了正常催化异柠檬酸到α
‑
KG的功能，而获得了催化α
‑
KG转化为α
‑
羟基戊二酸(2HG)的能力。由于2HG与α
‑
KG结构非常类似，当α
‑
>KG累积到一定程度时，其会竞争性抑制很多α
‑
KG依赖酶(例如：组蛋白去甲基化酶、TET家族甲基嘧啶羟化酶等)的活性，影响组蛋白及DNA的去甲基化，干扰正常的细胞分化，从而导致未成熟细胞的增殖。
[0004]Agios Pharmaceuticals公司2013年在Science杂志上公布了其研究成果：该公司开发的突变IDH1酶抑制剂AGI
‑
5198(Science，2013，340，626
‑
630)和突变IDH2酶抑制剂AGI
‑
6780(Science，2013，340，622
‑
626)能有效抑制细胞中突变的IDH1/IDH2介导的2HG的产生，诱导异常增殖的癌细胞的分化。用AGI
‑
5198治疗携带IDH1基因突变的神经胶质瘤细胞及用AG
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6780治疗携带IDH2基因突变的白血病细胞，均导致了致细胞中成熟标记物表达增高。
[0005]Agios Pharmaceuticals公司开发的突变IDH1抑制剂AG
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120，其I期临床试验显示：在具有IDH1基因突变的急性髓细胞性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者中，可以观察到98％的病人的α
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羟基戊二酸(2HG)水平有所下降。
[0006]急性髓细胞性白血病(AML)是常见血液肿瘤中较难控制的疾病之一，其复发率高，新药开发进展缓慢，缺少有效的药物治疗。研究显示约有15％的急性髓细胞性白血病患者有IDH2基因变异。Agios Pharmaceuticals和Celgene公司开发的突变IDH2抑制剂enasidenib(曾用名AG
‑
221)在其临床试验中显示：对具有IDH2基因突变的复发的、难治型急性髓细胞性白血病疗效显著。
[0007]为了满足患者在血液系统肿瘤，特别是急性髓细胞性白血病、神经胶质瘤以及其他IDH基因突变相关肿瘤中的治疗需求，仍然需要研究开发新的突变IDH酶抑制剂。本专利技术
个碳原子、进一步优选1
‑
4个碳原子的直链或支链的饱和烃基。例如，“C1‑6烷基”表示具有1
‑
6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(
″
Et")、正丙基(
″
n
‑
Pr")、异丙基(”i
‑
Pr")、正丁基(”n
‑
Bu")、异丁基(”i
‑
Bu")、仲丁基(”s
‑
Bu")和叔丁基(
″
t
‑
Bu")。
[0028]本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C＝C)的、含有2
‑
10个碳原子、优选2
‑
6个碳原子、更优选2
‑
4个碳原子的直链或支链的不饱和烃基。例如，“C2‑6烯基”表示具有2
‑
6个碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2
‑
丙烯基和2
‑
丁烯基。烯基的连接点可以在双键上，也可以不在双键上。
[0029]本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)的、含有2
‑
10个碳原子、优选2
‑
6个碳原子、更优选2
‑
4个碳原子的直链或支链的不饱和烃基。例如，“C2‑6炔基”表示具有2
‑
6个碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2
‑
丙炔基和2
‑
丁炔基。炔基的连接点可以在三键上，也可以不在三键上。
[0030]本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
[0031]本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的例子包括但不限于
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2CF3等。
[0032]本文所用的术语“烷氧基”是指基团
‑
O
‑
烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的例子包括但不限于C1‑6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它们的异构体。
[0033]本文所用的术语“环烷基”是指含有3
‑
12个环碳原子(例如含有3
‑
8个环碳原子、5
‑
7个环碳原子、4
‑
7个环碳原子或3
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6个环碳原子)的饱和的或部分不饱和的环状烃基；其可以具有一个或多个环，例如1、2或3个，优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物：和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:A选自以下结构，其中：R7选自氢、卤素、
‑
CN、羟基或氨基，R8选自卤素、
‑
CN、羟基或氨基，q为1或2；R1选自氢、羟基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2、氧代或C3‑8环烷基；每个R2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、
‑
CN、巯基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、氧代、
‑
OR5、
‑
OCOR5、
‑
NHR5、
‑
N(R5)(C1‑4烷基)、
‑
COR5、
‑
NHCOR5或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基各自任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氘、卤素、
‑
CN、羟基、巯基、氨基、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2或C1‑6烷氧基；或者同一个碳原子上的两个R2与它们共同连接的碳原子一起形成一个任选被一个或多个卤素或氘取代的3
‑
5元的环烷基；R3’
和R4’
均为氢；R3和R4各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
12元杂环烷基、苯基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
12元杂芳基、
‑
C(O)R5、
‑
OR5或
‑
NHR5，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
12元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
12元杂芳基各自任选地被一个或多个R6取代；条件是R3和R4不同时为氢；条件是，当R3和R4之一为任选被取代的苯基或任选被取代的含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
6元杂芳基时，另一个为
‑
OR5或
‑
NHR5；或者，R3和R3’
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
12元杂环烷基、苯基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
12元杂芳基、
‑
C(O)R5、
‑
OR5或
‑
NHR5，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
12元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
12元杂芳基各自任选地被一个或多个R6取代；R4和R4’
与它们共同连接的N原子一起形成一个任选被一个或多个R6取代的含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基；
R5选自C1‑6烷基或C3‑8环烷基，所述的C1‑6烷基或C3‑8环烷基各自任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、
‑
CN、羟基、巯基、氨基或C1‑6烷氧基；每个R6独立地选自氘、卤素、
‑
CN、羟基、巯基、氨基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
6元杂芳基，所述的C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
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6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、
‑
CN、羟基、巯基、氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基或C1‑6烷基；m为0、1、2、3、4、5或6；n为0、1或2。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：R1选自氢、羟基或卤素。3.如权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：R1为羟基。4.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：每个R2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、
‑
CN、巯基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、氧代、
‑
OR5、
‑
OCOR5、
‑
NHR5、
‑
N(R5)(C1‑4烷基)、
‑
NHCOR5或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基。5.如权利要求4所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：每个R2独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基。6.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：R3和R4各自独立地选自C1‑6烷基、C3‑
12
环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
12元杂环烷基、苯基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
12元杂芳基、C(O)R5、
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OR5或
‑
NHR5，所述的C1‑6烷基、C3‑
12
环烷基、含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的3
‑
12元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
12元杂芳基各自任选地被一个或多个R6取代。7.如权利要求6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，戴广袖，肖坤，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：