环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式

【技术实现步骤摘要】
环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
[0001]本申请为
2018
年9月7日提交的申请号为
PCT/CN2018/104531、
专利技术名称为“环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途”的国际申请的分案申请，该国际申请于
2020
年3月3日进入中国国家阶段，申请号为
201880057118.4。


[0002]本专利技术涉及环烯烃取代的杂芳环类化合物及其在治疗由
IDH
突变诱发的疾病中的用途
。

技术介绍

[0003]肿瘤细胞与正常细胞的生存方式不同，能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同
。
三羧酸循环
(tricarboxylic acid cycle)
是需氧生物体内普遍存在的代谢途径，其中异柠檬酸脱氢酶
(isocitrate dehydrogenase
，
IDH)
催化异柠檬酸转化为
α
‑
酮戊二酸
(
α
‑
KG)
是三羧酸循环中的限速步骤
。
目前已知的
IDH
家族成员包括
IDH1、IDH2
和
IDH3
三种亚型，它们定位在不同的细胞器中，行使相同的生物学功能，即催化
α
‑
KG
的生成
。
近年来的研究发现多种肿瘤均存在一定比例的
IDH1/2
基因的杂合突变，如神经胶质瘤
(60
～
80
％
)、
软骨肉瘤
(55
％
)、
急性髓细胞性白血病
(15
～
25
％
)
等
。
突变的
IDH1
或
IDH2
丧失了正常催化异柠檬酸到
α
‑
KG
的功能，而获得了催化
α
‑
KG
转化为
α
‑
羟基戊二酸
(2HG)
的能力
。
由于
2HG
与
α
‑
KG
结构非常类似，当
α
‑
KG
累积到一定程度时，其会竞争性抑制很多
α
‑
KG
依赖酶
(
例如：组蛋白去甲基化酶
、TET
家族甲基嘧啶羟化酶等
)
的活性，影响组蛋白及
DNA
的去甲基化，干扰正常的细胞分化，从而导致未成熟细胞的增殖
。
[0004]Agios Pharmaceuticals
公司
2013
年在
Science
杂志上公布了其研究成果：该公司开发的突变
IDH1
酶抑制剂
AGI
‑
5198(Science,2013,340,626
‑
630)
和突变
IDH2
酶抑制剂
AGI
‑
6780(Science,2013,340,622
‑
626)
能有效抑制细胞中突变的
IDH1/IDH2
介导的
2HG
的产生，诱导异常增殖的癌细胞的分化
。
用
AGI
‑
5198
治疗携带
IDH1
基因突变的神经胶质瘤细胞及用
AG
‑
6780
治疗携带
IDH2
基因突变的白血病细胞，均导致了致细胞中成熟标记物表达增高
。
[0005]Agios Pharmaceuticals
公司开发的突变
IDH1
抑制剂
AG
‑
120
，其
I
期临床试验显示：在具有
IDH1
基因突变的急性髓细胞性白血病
(AML)
或骨髓增生异常综合征
(MDS)
患者中，可以观察到
98
％的病人的
α
‑
羟基戊二酸
(2HG)
水平有所下降
。
[0006]急性髓细胞性白血病
(AML)
是常见血液肿瘤中较难控制的疾病之一，其复发率高，新药开发进展缓慢，缺少有效的药物治疗
。
研究显示约有
15
％的急性髓细胞性白血病患者有
IDH2
基因变异
。Agios Pharmaceuticals
和
Celgene
公司开发的突变
IDH2
抑制剂
enasidenib(
曾用名
AG
‑
221)
在其临床试验中显示：对具有
IDH2
基因突变的复发的
、
难治型急性髓细胞性白血病疗效显著
。
[0007]为了满足患者在血液系统肿瘤，特别是急性髓细胞性白血病
、
神经胶质瘤以及其他
IDH
基因突变相关肿瘤中的治疗需求，仍然需要研究开发新的突变
IDH
酶抑制剂
。
本专利技术
个碳原子
、
进一步优选1‑4个碳原子的直链或支链的饱和烃基
。
例如，“C1‑6烷基”表示具有1‑6个碳原子的烷基
。
烷基的例子包括但不限于甲基
(“Me”)、
乙基
(
″
Et
″
)、
正丙基
(
″
n
‑
Pr
″
)、
异丙基
(
″
i
‑
Pr
″
)、
正丁基
(
″
n
‑
Bu
″
)、
异丁基
(
″
i
‑
Bu
″
)、
仲丁基
(
″
s
‑
Bu
″
)
和叔丁基
(
″
t
‑
Bu
″
)。
[0028]本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个
、
例如
1、2
或3个碳碳双键
(C
＝
C)
的
、
含有2‑
10
个碳原子
、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
化合物在制备用于治疗急性髓细胞性白血病
(AML)
的药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，戴广袖，肖坤，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：