三环类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的三环类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途，其中各变量如说明书中所定义。中各变量如说明书中所定义。中各变量如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三环类化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及三环类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。

技术介绍

[0002]SHP2(Src homology
‑
2 domain
‑
containing protein tyrosine phosphatase
‑
2)是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸水解酶。SHP2含有N端和C端2个SH2结构域，1个催化结构域以及含有2个酪氨酸磷酸化位点的C端序列。非受体蛋白酪氨酸磷酸水解酶亚家族含有SHP1和SHP2两个成员。SHP1和SHP2蛋白氨基酸序列相似度为61％，催化结构域(PTP)的氨基酸一致性高达75％。SHP1主要表达在造血细胞和一些上皮细胞，主要参与细胞内信号传递的负调节过程。SHP2广泛表达在人体各个器官，在人体生长发育和稳态平衡过程中起到了重要的生理学作用。在受到生长因子或激素刺激后，SHP2参与了许多信号通路：包括RAS
‑
ERK、JAK
‑
STAT、PI3K
‑
AKT、PD1
‑
PD
‑
L1的信号调节和传递过程，以此促进细胞的增殖、分化、迁移等诸多生物学功能。
[0003]SHP2的突变或者过表达会导致遗传性发育疾病和肿瘤。据报道在遗传性发育疾病中，90％的豹皮综合征(LEOPARD Syndrome)病例和50％的努南综合征(Noonan Syndrome)病例中都发现有PTPN11基因的功能获得性(GOF)突变。PTPN11基因的突变在血液肿瘤中也多有报道，譬如：骨髓增生异常综合征(10％)，B细胞急性淋巴细胞白血病(7％)，幼年急性髓细胞白血病(5％)等。SHP2的突变很少有在实体肿瘤中发现，但SHP2过表达/激活与多种肿瘤的发生有着密切关联，导管浸润性乳腺癌中SHP2的表达增加了70％，在10％
‑
15％的乳腺癌中SHP2结合蛋白GAB2也检测到了过表达，在黑色素瘤中SHP2过表达往往与预后差密切相关。
[0004]SHP2与肿瘤的密切关系使得SHP2成为一个有吸引力的抗肿瘤药物靶点，目前有多个SHP2选择性抑制剂：TNO155(Novartis)，RMC
‑
4630(Revolution Medicines/Sanofi)，JAB
‑
3068(Jacobio)，RLY
‑
1971(Relay Therapeutics)等都已经进入临床研究，但尚未有SHP2抑制剂获批上市。
[0005]因此，SHP2抑制剂代表着开发用于治疗相关疾病的有吸引力的方法，尤其是治疗癌症、努南综合征、豹皮综合征等。
[0006]专利技术简述
[0007]本专利技术提供了式(I)化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中：
[0010]A环为苯环或吡啶环；
[0011]Z为CH2、O、S或NH；
[0012]R1选自C2‑6炔基、
‑
NR3R4、
‑
SR5和
‑
SR6；其中，所述的C2‑6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
O(C3‑8环烃基)、
‑
O(4
‑
8元杂环基)、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
S(C3‑8环烃基)、
‑
S(4
‑
8元杂环基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NH
‑
CN、
‑
NHCONH2、
‑
NHCO(C1‑6烷基)、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
COOR
c
和
‑
COR
d
，其中，R
a
、R
b
、R
c
和R
d
分别独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN、C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基；R3独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)和
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN；R4和R5分别独立地选自C3‑8环烃基、苯基、4
‑
8元杂环基和5
‑
12元杂芳基；R6选自
‑
CO(C1‑6烷基)、
‑
CO(C3‑8环烃基)、
‑
CO(4
‑
8元杂环基)、
‑
CONH2、
‑
CONH(C1‑6烷基)、
‑
CONH(C3‑8环烃基)、
‑
CONH(4
‑
8元杂环基)、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
N(C1‑6烷基)2和
‑
(C1‑6烷基)
‑
NHCO(C1‑6烷基)，其中，R6中所述的C1‑6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH和
‑
O(C1‑6烷基)；其中，以上所述的C3‑8环烃基、苯基、4
‑
8元杂环基和5
‑
12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
CONH2、
‑
OH、氧代、
‑
NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中:A环为苯环或吡啶环；Z为CH2、O、S或NH；R1选自C2‑6炔基、
‑
NR3R4、
‑
SR5和
‑
SR6；其中，所述的C2‑6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
O(C3‑8环烃基)、
‑
O(4
‑
8元杂环基)、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
S(C3‑8环烃基)、
‑
S(4
‑
8元杂环基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NH
‑
CN、
‑
NHCONH2、
‑
NHCO(C1‑6烷基)、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
COOR
c
和
‑
COR
d
，其中，R
a
、R
b
、R
c
和R
d
分别独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN、C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基；R3独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)和
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN；R4和R5分别独立地选自C3‑8环烃基、苯基、4
‑
8元杂环基和5
‑
12元杂芳基；R6选自
‑
CO(C1‑6烷基)、
‑
CO(C3‑8环烃基)、
‑
CO(4
‑
8元杂环基)、
‑
CONH2、
‑
CONH(C1‑6烷基)、
‑
CONH(C3‑8环烃基)、
‑
CONH(4
‑
8元杂环基)、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
N(C1‑6烷基)2和
‑
(C1‑6烷基)
‑
NHCO(C1‑6烷基)，其中，R6中所述的C1‑6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH和
‑
O(C1‑6烷基)；其中，以上所述的C3‑8环烃基、苯基、4
‑
8元杂环基和5
‑
12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
CONH2、
‑
OH、氧代、
‑
NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
N(C1‑6烷基)2；R1’
独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
CONH2、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
O(C3‑8环烃基)、
‑
O(4
‑
8元杂环基)、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)和
‑
N(C1‑6烷基)2，其中，所述的C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；n为0、1、2或3；R2选自
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、氧代和
‑
OH；Cy1为5
‑
12元杂环基或5
‑
12元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
CONH2、
‑
OH、氧代、
‑
NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
O(C3‑8环烃基)、
‑
O(4
‑
8元杂环基)、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NHCO(C1‑6烷基)、
‑
CONH(C1‑6烷基)和
‑
CON(C1‑6烷基)2，其中，所述的C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
Cy2为苯基或5
‑
14元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
CONH2、
‑
OH、氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
O(C3‑8环烃基)、
‑
O(4
‑
8元杂环基)、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
NR7R8、
‑
NHCO(C1‑6烷基)、
‑
CONH(C1‑6烷基)和
‑
CON(C1‑6烷基)2；其中，R7和R8分别独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN、C3‑8环烃基、苯基、3
‑
8元杂环基和5
‑
6元杂芳基；L不存在，或者L为S、O、NH、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，所述化合物是式(IA)化合物：3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Z为CH2或O；优选地，Z为CH2。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1选自C2‑6炔基、
‑
NR3R4和
‑
SR5；所述的C2‑6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
O(C3‑8环烃基)、
‑
O(4
‑
8元杂环基)、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
S(C3‑8环烃基)、
‑
S(4
‑
8元杂环基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NHCONH2、
‑
NHCO(C1‑6烷基)、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
COOR
c
和
‑
COR
d
，其中，R
a
、R
b
、R
c
和R
d
分别独立地选自氢、C1‑6烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基；R3独立地选自氢和C1‑6烷基；R4和R5分别独立地选自C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基和5
‑
12元杂芳基；其中，以上所述的C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基和5
‑
12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
CONH2、
‑
OH、氧代、
‑
NH2、C1‑6烷基和
‑
O(C1‑6烷基)。5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1为C2‑6炔基，所述的C2‑6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
OH、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NHCONH2、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
COOR
c
和
‑
COR
d
，其中，R
a
、R
b
、R
c
和R
d
分别独立地选自氢、C1‑6烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基，其中，所述的C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1‑6烷基和
‑
O(C1‑6烷基)；优选地，R1为C2‑6炔基，所述的C2‑6炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
OH、
‑
CONH2、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NHCONH2、
‑
CONH(C1‑6烷基)、
‑
CONH(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
CON(C1‑6烷基)(C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基)、
‑
CONH(C3‑8环烃
基)、
‑
COOH、
‑
COO(C1‑6烷基)、
‑
CO(C1‑6烷基)、
‑
CO(4
‑
8元杂环基)和
‑
CO(4
‑
8元杂环基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)；更优选地，R1为未取代的或被
‑
OH、
‑
CONH2、
‑
OCH3、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
NHCONH2、
‑
CONH(C1‑3烷基)、
‑
CONH(CH2CH2)
‑
O
‑
(CH3)、
‑
CON(CH3)2、
‑
CON(CH3)(CH2CH2‑
O
‑
CH3)、
‑
CONH(环丙基)、
‑
COOH、
‑
COO(CH3)、
‑
CO(CH3)、
‑
CO(氮杂环丁烷基)或
‑
CO(氮杂环丁烷基)
‑
O
‑
(CH3)取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基；最优选地，R1为乙炔基或被
‑
CONH(C1‑3烷基)取代的乙炔基。6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1选自
‑
NR3R4和
‑
SR5；所述的R3独立地选自氢和C1‑6烷基；R4和R5分别独立地选自C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基和5
‑
6元杂芳基，其中，所述的C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基和5
‑
6元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1‑6烷基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R1’
选自卤素、
‑
CN、
‑
O(C1‑6烷基)和
‑
S(C1‑6烷基)，且n为0或1；优选地，R1’
为卤素，且n为0或1；更优选地，n为0。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，R2选自
‑
NH2和氧代；优选地，R2为
‑
NH2。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1为5
‑
12元杂环基或5
‑
12元杂芳基，优选5
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，更优选5
‑
6元杂环基或5
‑
9元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：氧代、
‑
NH2、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH。10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1选自1,6
‑
二氢嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,4
‑
三嗪基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基和三唑并吡嗪基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：氧代、
‑
NH2、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH。11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy1选自其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
NH2、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH；
优选地，Cy1选自其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
NH2、
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH；更优选地，Cy1选自其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
NH2、C1‑6烷基和
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH；进一步优选地，Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
NH2和C1‑6烷基；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1‑6烷基；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
NH2、C1‑6烷基和
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH；或者Cy1为其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：
‑
NH2和C1‑6烷基。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中，Cy2为苯基或5
‑
14元杂芳基，优选苯基或5
‑
10元杂芳基，更优选苯基、5
‑
6元杂芳基或9
‑
10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
S(C1‑6烷基)和
‑
NR7R8；其中，R7和R8分别独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
CN和C3‑8环烃基。13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中所述化合物是式(II)化合物：
烷基)、
‑
S(C3‑8环烃基)、
‑
S(4
‑
8元杂环基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NH
‑
CN、
‑
NHCONH2、
‑
NHCO(C1‑6烷基)、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
COOR
c
和
‑
COR
d
，其中，R
a
、R
b
、R
c
和R
d
分别独立地选自氢、C1‑6烷基、
‑
(C1‑6烷基)
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6烷基)
‑
OH、C3‑8环烃基和4
‑
8元杂环基；R3独立地选自氢和C1‑6烷基；R4和R5分别独立地选自C3‑8环烃基、4
‑
8元杂环基和5
‑
6元杂芳基；其中，以上所述的C3‑8环烃基、4
‑
8元杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴广袖，肖坤，邓伟，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：