取代的氮杂稠环化合物及其医药用途制造技术

本申请涉及一种式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其盐、或其混合物及其组合物、联合用药组合物和它们的应用。该化合物可有效抑制ATR激酶活性，可用于治疗患者的ATR激酶介导的过度增殖性疾病。患者的ATR激酶介导的过度增殖性疾病。患者的ATR激酶介导的过度增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】
取代的氮杂稠环化合物及其医药用途


[0001]本专利技术涉及一种生物制药
，具体地，涉及一种取代的氮杂稠环化合物及其医药用途，更具体地，涉及一种式I所示的结构的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其盐、或其混合物、及其制备方法、组合物、联合用药组合物和它们的应用。

技术介绍

[0002]真核细胞基因组的完整性由称为DNA损伤应答(DDR)的复杂的信号转导通路和多个DNA修复机制保护。当机体内的DNA损伤后，DDR通路激活导致停止细胞周期，抑制全体翻译，诱导DNA修复并且最终导致细胞存活或细胞死亡。能直接识别异常DNA结构的蛋白质有ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、ATR(ATM
‑
和Rad3
‑
相关的UniProtKB/Swiss
‑
Prot Q13535)和DNA
‑
PKcs(DNA
‑
依赖性蛋白激酶)等。
[0003]ATR属于磷脂酰肌醇
‑3‑
激酶样激酶(PIKKs)家族，是DNA损伤检查点的主要成员(Cimprich K.A.和Cortez D.2008,Nature Rev.Mol.Cell Biol.9:616
‑
627)。ATR被外源或内源DNA损伤和复制问题(如复制叉压力、DNA双链断裂和烷化剂等)激活后，通过磷酸化多种底物(Chk1、WRN、MARCAL1和FANCI等)调节细胞周期进程、复制叉的稳定和DNA的修复，进而促进有复制压力和有DNA损伤的细胞的存活(Clin Cancer Res,2015,Nov 1；21(21):4780
‑
4785)。ATR信号通路对存在致癌蛋白异常的肿瘤细胞至关重要，许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖ATR通路调控细胞DNA损伤修复促进细胞存活，因此ATR成为有希望的癌症治疗靶点。临床前体外或体内试验表明ATR抑制剂在肿瘤细胞中比正常细胞更有效，致使肿瘤发生的多种事件(如Ras高表达、ATM缺陷等)与ATR抑制作用具有合成致死的作用。
[0004]ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联合用药用于癌症治疗，因为它们切断了DNA复制机制，而该复制机制对于细胞存活在许多癌细胞中比在健康正常细胞中更为重要。实际上，已经证实ATR抑制剂作为单一活性剂在癌细胞中有效，且可作为放疗和化疗的有效增敏剂。同时，ATR抑制剂还可以与其它跟DDR有关的靶向药联用，例如PARP抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题。为此，本专利技术提出了一种式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其盐、或其混合物、及其组合物、用途和药物联合，该化合物可有效抑制ATR激酶活性，可用于治疗患者的ATR激酶介导的过度增殖性疾病，具有广阔的药物开发前景。
[0006]在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其盐、或其混合物：
[0007][0008]其中，X1、X2和X3各自独立地为N或者CH，且X1、X2和X3不同时为N或者CH；
[0009]当X2为N、X3为CH时，X3任选进一步被R3取代；R1为含有1
‑
3个N的5至7元杂芳基；R2为氢、卤素、
‑
NR4R5、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基氧基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基、4至10元杂环基C2‑
C3烯基、苯基、4至10元杂芳基、
‑
(CO)OR4、
‑
(CO)NR4R5、
‑
(SO2)R6、
‑
(SO)R6、
‑
SR6、
‑
(SO2)NR4R5、
‑
NR4(SO2)R6、
‑
((SO)＝NR8)R7、
‑
CR6R7(SO2)R
n
、
‑
CR6R7((SO)＝NR8)R
n
、
‑
N＝(SO)R6R7、
‑
(PO)(OR4)2、
‑
(PO)(OR4)R7或
‑
(PO)(R7)2；其中，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基氧基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基、4至10元杂环基C2‑
C3烯基、苯基或4至10元杂芳基任选地被下列基团的至少之一取代：卤素、
‑
OH、
‑
NR4R5、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基C0‑
C3烷基、苯基、
‑
(CO)OR4、
‑
(CO)NR4R5、
‑
NR4(CO)R7、
‑
NR5(CO)OR4、
‑
NR5(CO)NR4R5、
‑
(SO2)R6、
‑
(SO)R6、
‑
SR6、
‑
(SO2)NR4R5、
‑
NR4(SO2)R6、
‑
((SO)＝NR8)R7、
‑
CR6R7(SO2)R
n
、
‑
CR6R7((SO)＝NR8)R
n
、
‑
N＝(SO)R6R7、
‑
(PO)(OR4)2、
‑
(PO)(OR4)R7、
‑
(PO)(R7)2、呋喃基或吡唑基，其中，所述C1‑
C6烷基任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、苯基、
‑
(CO)OR4、C3‑
C6环烷基、3至10元杂环基C0‑
C3烷氧基取代；R3为氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基或卤素；
[0010]R4和R5各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或苯基，所述苯基任选被一个或多个卤素取代；或者，R4和R5与相连原子一起形成4、5、6或7元环胺基团，所述4、5、6或7元环胺基团任选地被一个或多个C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基的取代，所述4、5、6或7元环胺基团任选地含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
[0011]R6为氢、C1‑
C4烷基或苯基，所述C1‑
C4烷基或苯基任选地被一个或多个R9取代；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的结构的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其盐、或其混合物：其中，X1、X2和X3各自独立地为N或者CH，且X1、X2和X3不同时为N或者CH；当X2为N、X3为CH时，X3任选进一步被R3取代；R1为含有1
‑
3个N的5至7元杂芳基；R2为氢、卤素、
‑
NR4R5、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基氧基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基、4至10元杂环基C2‑
C3烯基、苯基、4至10元杂芳基、
‑
(CO)OR4、
‑
(CO)NR4R5、
‑
(SO2)R6、
‑
(SO)R6、
‑
SR6、
‑
(SO2)NR4R5、
‑
NR4(SO2)R6、
‑
((SO)＝NR8)R7、
‑
CR6R7(SO2)R
n
、
‑
CR6R7((SO)＝NR8)R
n
、
‑
N＝(SO)R6R7、
‑
(PO)(OR4)2、
‑
(PO)(OR4)R7或
‑
(PO)(R7)2；其中，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基氧基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、3至10元杂环基C0‑
C3烷基、4至10元杂环基C2‑
C3烯基、苯基或4至10元杂芳基任选地被下列基团的至少之一取代：卤素、
‑
OH、
‑
NR4R5、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环基C0‑
C3烷基、苯基、
‑
(CO)OR4、
‑
(CO)NR4R5、
‑
NR4(CO)R7、
‑
NR5(CO)OR4、
‑
NR5(CO)NR4R5、
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(SO2)R6、
‑
(SO)R6、
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SR6、
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(SO2)NR4R5、
‑
NR4(SO2)R6、
‑
((SO)＝NR8)R7、
‑
CR6R7(SO2)R
n
、
‑
CR6R7((SO)＝NR8)R
n
、
‑
N＝(SO)R6R7、
‑
(PO)(OR4)2、
‑
(PO)(OR4)R7、
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(PO)(R7)2、呋喃基或吡唑基，其中，所述C1‑
C6烷基任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、苯基、
‑
(CO)OR4、C3‑
C6环烷基、3至10元杂环基C0‑
C3烷氧基取代；R3为氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基或卤素；R4和R5各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或苯基，所述苯基任选被一个或多个卤素取代；或者，R4和R5与相连原子一起形成4、5、6或7元环胺基团，所述4、5、6或7元环胺基团任选地被一个或多个C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基的取代，所述4、5、6或7元环胺基团任选地含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；R6为氢、C1‑
C4烷基或苯基，所述C1‑
C4烷基或苯基任选地被一个或多个R9取代；R7为氢、C1‑
C4烷基；或者，在CR6R7(SO2)R
n
、CR6R7((SO)＝NR8)R
n
和
‑
N＝(SO)R6R7基团的情况下，R6和R7与相连原子一起形成C3‑
C7环烷基或3至7元杂环烷基；R8为氢、C1‑
C4烷基、
‑
(CO)OR4、
‑
(CO)NR4R5或CN；R9为卤素、OH、
‑
NR4R5、CN、NO2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、
‑
(CO)OR4或(CO)NR4R5；R
n
为C1‑
C4烷基或C3‑
C7环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其盐、或其混合物，其特征在于，所述化合物为式(Ia)、(Ib)或(Ic)所示的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡涛，王家尧，梁慧兴，罗宏军，顾阳，胡嘉俊，徐浩宇，张继跃，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：