3,10-二甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉-9-基3-氟苯磺酸酯及其盐的晶型的多晶型物制造技术

提供了化合物的结晶盐、其制备方法以及包括施用该结晶盐治疗血脂异常的方法。括施用该结晶盐治疗血脂异常的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3,10
‑
二甲氧基
‑
5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉并[3,2
‑
a]异喹啉
‑9‑
基3
‑
氟苯磺酸酯及其盐的晶型的多晶型物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月3日提交的PCT/CN2020/113235的权益，其全部公开内容通过引用并入本文用于任意目的和所有目的。


[0003]本公开内容一般涉及3,10
‑
二甲氧基
‑
5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉并[3,2
‑
a]异喹啉
‑9‑
基3
‑
氟苯磺酸酯的(R)
‑
和(S)
‑
对映异构体的晶型的多晶型物，包括盐。具体地，本公开内容涉及上述化合物的结晶游离碱和结晶HCl盐、结晶甲磺酸盐、结晶硫酸盐、结晶氢溴酸盐、结晶苯磺酸盐、结晶甲苯磺酸盐和结晶马来酸盐的多晶型物及其用途。

技术介绍

[0004]血脂异常是指血液中的脂类(例如，甘油三酯、胆固醇和/或脂肪磷脂)含量异常。高脂血症，指血脂水平升高。高脂血症的常见形式包括高胆固醇血症(血胆固醇升高)和高甘油三酯血症(血甘油三酯升高)。
[0005]美国有13％的人口出现总胆固醇升高。脂类和胆固醇的水平升高会导致血管中脂肪沉积，从而导致心脏病、脑卒中和死亡。因此，使用可以调节脂质水平并降低这些结果的风险的药物尤为重要。
[0006]化合物1a和1b，分别为3,10
‑
二甲氧基
‑
5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉并[3,2
‑
a]异喹啉
‑9‑
基3
‑
氟苯磺酸酯的(R)
‑
和(S)
‑
对映异构体，其具有如下结构：
[0007][0008]它们是PCSK9调节剂，在降低血液中致动脉粥样化的LDL
‑
胆固醇和减少肝脏脂肪方面具有不同的作用机制。1a或1b与胆固醇合成酶抑制剂协同工作，具有靶向高胆固醇血症患者和LDL
‑
C升高的NAFLD/NASH患者的潜力。
[0009]化合物1a在健康志愿者中进行了双盲、随机的1a期研究。与基线相比，口服1a(300mg，QD)治疗10天后，血清PCSK9水平显著降低。此外，在LDL
‑
C升高的对象中进行机制验证1b期研究中，与安慰剂队列相比，用1a治疗28天显著降低了血清LDL
‑
C、TC、Apo B和PCSK9水平。化合物1a表现出良好的安全性，在健康志愿者和高脂血症对象中进行的1期研究中耐受性良好。目前，中国正在进行针对高胆固醇血症患者的2期POC试验。

技术实现思路

[0010]热稳定性和/或无吸湿性是药物化合物应具有的重要物理性质。药物化合物形成的各种盐和多晶型物可以导致不同的晶格构型，从而导致形成的每种特定多晶型物或盐的这些重要物理性质的差异。本技术提供化合物1a和1b的稳定的盐以及稳定的游离碱多晶型物。在一些实施方案中，多晶型物是非吸湿性的(即，吸收<0.2重量％水)。
[0011]在一方面，本技术提供选自式1a或1b的化合物的结晶游离碱或结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐、结晶硫酸盐、结晶甲磺酸盐、结晶苯磺酸盐、结晶甲苯磺酸盐或结晶马来酸盐的结晶化合物，
[0012][0013]在任意实施方案中，提供了式I或式II的HCl盐多晶型物的结晶化合物：
[0014][0015]其通过X射线粉末衍射图表征，该X射线粉末衍射图包含以度为单位的2θ为15.88
±
0.3、25.00
±
0.3和20.38
±
0.3表示的峰。
[0016]在任意实施方案中，提供了式III或式IV的甲磺酸盐多晶型物的结晶化合物：
[0017][0018]其通过X射线粉末衍射图谱表征，该X射线粉末衍射图包含以2θ度的7.099
±
0.3、19.921
±
0.3和8.501
±
0.3表示的峰。
[0019]在任意实施方案中，提供了式IX或式X的硫酸盐多晶型物的结晶化合物：
[0020][0021]其通过X射线粉末衍射图表征，该X射线粉末衍射图包含以度为单位的2θ为14.46
±
0.3、22.82
±
0.3和24.72
±
0.3表示的峰。
[0022]在另一方面，提供了包含药用有效量的本文任意实施方案的结晶多晶型物的药物组合物。
[0023]在另一方面，提供了制备式I或式II的结晶多晶型物的方法，该方法包括使溶解于溶剂中的式V或式VI的游离碱化合物：
[0024][0025]与HCl接触，并从该溶剂中结晶出式I或式II的结晶盐酸盐多晶型物。
[0026]在另一方面，提供了制备式III或式IV的结晶多晶型物的方法，该方法包括从溶剂中结晶出式V或式VI的游离碱化合物的CH3SO3H盐：
[0027][0028]在另一方面，提供了治疗或预防有需要的对象的血脂异常的方法，该方法包括向对象施用有效量的本文任意实施方案的结晶多晶型物。
附图说明
[0029]图1A和1B：式I(2a)的两个不同批次结晶HCl盐的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。
[0030]图2：式I(2a)的结晶HCl盐的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
[0031]图3：式I(2a)的结晶HCl盐的TGA曲线。
[0032]图4：对式I(2a)的结晶HCl盐进行的动态蒸汽吸附(DVS)分析图。
[0033]图5：式I(2a)的结晶HCl盐和溶解于从上至下分别为甲醇(MeOH)、乙醇(Etoh)、乙腈(ACN)和丙酮的2a溶液蒸发后余下的固体的XRPD光谱。
[0034]图6：式I(2a)的结晶HCl盐(下)和溶解于ACN中然后用庚烷沉淀的2a(上)的XRPD图谱。
[0035]图7：式I(2a)的结晶HCl盐(下)和溶解于ACN中然后用庚烷(上)或水(中)沉淀的2a的XRPD图谱。
[0036]图8：式I(2a)的结晶HCl盐在丙酮、EtOH和50％ EtOH(水溶液)中于25℃平衡7天后的XRPD光谱与未受干扰的2a的光谱重叠。
[0037]图9：式I(2a)的结晶HCl盐在MeOH、乙酸乙酯(EtOAc)和ACN中于25℃平衡7天后的XRPD光谱与未受干扰的2a的光谱重叠。
[0038]图10：式I(2a)的结晶HCl盐在异丙醇(IPA)、水和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结晶化合物，其选自式1a或式1b的化合物的结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐、结晶硫酸盐、结晶甲磺酸盐、结晶苯磺酸盐、结晶甲苯磺酸盐或结晶马来酸盐，2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其为式I或式II的HCl盐多晶型物：其通过X射线粉末衍射图表征，X射线粉末衍射图包含以度为单位的2θ为15.88
±
0.3、25.00
±
0.3和20.38
±
0.3表示的峰。3.根据权利要求2所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为17.64
±
0.3和27.58
±
0.3表示的峰。4.根据权利要求2或3所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为24.28
±
0.3和18.54
±
0.3表示的峰。5.根据权利要求2至4中任一项所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为14.20
±
0.3和6.84
±
0.3表示的峰。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为22.02
±
0.3和19.64
±
0.3表示的峰。7.根据权利要求2至6中任一项所述的结晶多晶型物，其中X射线粉末衍射(XRPD)图基本上如图1A或图1B所示。8.根据权利要求1至7中任一项所述的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物包含少于约0.02质量％的水。9.根据权利要求2至8中任一项所述的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物的差示扫描量热分析热谱图的起始温度为约198℃。10.根据权利要求1所述的结晶化合物，其为式III或式IV的甲磺酸盐多晶型物：其通过X射线粉末衍射图表征，X射线粉末衍射图包含以度为单位的2θ为7.099
±
0.3、19.921
±
0.3和8.501
±
0.3表示的峰。11.根据权利要求10所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为16.917
±
0.3和19.255
±
0.3表示的峰。12.根据权利要求10或11所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为35.361
±
0.3和14.601
±
0.3表示的峰。13.根据权利要求10至12中任一项所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为32.099
±
0.3和28.441
±
0.3表示的峰。14.根据权利要求10至13中任一项所述的结晶多晶型物，其还包含以度为单位的2θ为21.076
±
0.3和29.719
±
0.3表示的峰。15.根据权利要求10至14中任一项所述的结晶多晶型物，其中X射线粉末衍射(XRPD)图基本上如图22所示。16.根据权利要求10至15中任一项所述的结晶多晶型物，其中结晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：施沈一，王峰，刘敬文，杨俭，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：