【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三环类化合物、包含它们的药物组合物、它们的制备方法和医药用途。
技术介绍
1、ras/raf/mek/erk通路是一种进化上保守的信号级联，它调控许多过程，包括细胞粘附、细胞周期进展、细胞迁移、细胞的存活、分化、代谢和增殖。已经广泛认识到的是，该通路的异常活化与各种癌症密切相关。在高比例的肿瘤中，erk信号通路被过度活化，这主要归因于kras、nras和braf基因的突变。所有人类癌症的约30％存在ras突变，其在各种癌症中的突变比例分别如下：胰腺癌90％，结肠癌50％，乳头状甲状腺癌50％，非小细胞肺癌(nsclc)30％，黑素瘤25％。在肿瘤中已经广泛鉴定了braf突变，在所有人类癌症中均有显著的比例(7％)。该突变在以下癌症中非常普遍：多毛细胞白血病(100％)，黑素瘤(50％-60％)，乳头状甲状腺癌(40％-60％)，结肠癌(crc)(5％-10％)，纤维性星形细胞瘤(10％-15％)，非小细胞肺癌(nsclc)(3％-5％)。mek突变主要发生在黑素瘤中，也发生在卵巢癌细胞系和神经胶质瘤中。一般而言，所有上游突变都会导致erk蛋白的过度活化，其负责一系列erk信号调控底物的活性，并且最终与各种肿瘤相关。
2、靶向于mapk/erk通路已经成为癌症治疗中的热点。braf和mek抑制剂所实现的临床益处已经证明，靶向于这些下游ras效应物是治疗具有braf突变的癌症的非常有前景的方法。但是，现有证据表明，仅抑制braf或mek不足以产生ras突变的癌症的临床益处。对braf和mek抑制剂的内源性和
3、因此，需要用于调节erk活性和治疗包括癌症在内的相关障碍的新化合物和方法。本专利技术解决了这些需求。
技术实现思路
0、专利技术简述
1、本专利技术提供了式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中：
4、z1和z2分别独立地是n或c，并且是含有1、2、3或4个选自n、o或s的环杂原子的5元杂芳基；所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-cn、巯基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-oh和-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)；所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷基各自任选地被一个或多个氘取代；
5、l不存在，或者l是-nrc、o或s；
6、rc是氢或c1-6烷基；
7、ar是杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-cn、巯基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个氘取代；
8、r1选自氢、任选地被一个或多个氘取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-(c3-8环烃基)、-(c1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(c1-6烷基)-苯基、-(c1-6烷基)-杂芳基、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基，其中所述的c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、-cn、羟基、巯基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基、杂芳基、任选被一个或多个氘取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷基；
9、r2选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-cn、巯基、任选地被一个或多个氘取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-(c3-8环烃基)、-(c1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(c1-6烷基)-苯基、-(c1-6烷基)-杂芳基、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基，其中所述的c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、-cn、羟基、巯基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基和氧代基；
10、ra和rb分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-cn、巯基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷基；或者，ra、rb与它们所相连的碳原子一起形成c3-6环烃基或4-6元杂环基，其中所述的c3-6环烃基或4-6元杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、-cn、羟基、巯基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷基；
11、表示双键或单键，并且当表示双键时，r3和r5不存在；
12、r3、r4、r5、r6、r7和r8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-cn、巯基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-苯基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷基；或者，r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任意两个与它们相连的碳原子及本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中选自：
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中选自：
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中是并且R10和R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中Ar是具有5或6个环原子的单环杂芳基，所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子；它们各自任选地被一个或多个独立地选自以下
6.根据权利要求5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中Ar选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三唑基和噻唑基(更优选地，Ar选自吡啶基、嘧啶基和1，3，5-三嗪基)，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
7.根据权利要求6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中Ar是：
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基，其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基，所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基，所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻，其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、3-6元杂环基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
9.根据权利要求8所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中R1是杂芳基，其选自吡唑基、吡啶基、异噁唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、2，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基和5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述的杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6元杂环基。
10.根据权利要求9所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中R1是吡唑基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧杂环丁烷基。
11.根据权...
【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中选自：
3.根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中选自：
4.根据权利要求3所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中是并且r10和r11独立地选自氢、卤素和c1-6烷基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中ar是具有5或6个环原子的单环杂芳基，所述环原子中有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子，其余环原子是碳原子；它们各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-cn、巯基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个氘取代。
6.根据权利要求5所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中ar选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三唑基和噻唑基(更优选地，ar选自吡啶基、嘧啶基和1，3，5-三嗪基)，其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-cn、任选被一个或多个氘取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷基。
7.根据权利要求6所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中ar是：
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中r1选自c1-6烷基、-(c1-6烷基)-oh、饱和的单环c3-8环烃基、含有1或2个独立地选自n、o和s的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基，其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基，所述环原子中有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基，所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，并且当杂芳基中的s和o原子的总数超过1时，这些s和o杂原子彼此不相邻，其中所述的c3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、3-6元杂环基、任选被一个或多个氘取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基。
9.根据权利要求8所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中r1是杂芳基，其选自吡唑基、吡啶基、异噁唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、2，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基和5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基；其中所述的杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：任选被一个或多个氘取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、卤素、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)和3-6元杂环基。
10.根据权利要求9所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中r1是吡唑基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：任选被一个或多个氘取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、卤素、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)和氧杂环丁烷基。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中r2选自卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、饱和的单环c3-8环烃基、苯基和杂芳基，所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基，其中所述环原子中有1、2或3个独立地选自n、o和s的环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基，所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，并且当杂芳基中的s和o原子的总数超过1时，这些s和o杂原子彼此不相邻，其中所述的c3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基和氧代基。
12.根据权利要求11所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中r2是苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-cn和c1-6烷氧基。
13.根据权利要求11所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中r2是杂芳基，其选自1，2，5-噁二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、噻吩基、吲唑基和吡咯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、卤素、氧代基和-cn。
14.根据权利要求11所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中r2是饱和的单环c3-8环烃基，其任选地被一个或多个独立地选自c1-6卤代烷基的取代基取代。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中m是0、1或2。
16.根据权利要求1-15中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中ra和rb分别独立地选自氢、卤素、羟基和c1-6烷基；或者，ra、rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环c3-6环烃基或形成3-6元杂环基，其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环，在所述环原子中有1或2个是独立地选自n、o和s的环杂原子，其余环原子是碳原子；其中所述的饱和的单环c3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中l不存在，或者l是nh、o或s。
18.根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其中n是0，表示双键，r3和r5不存在，r4和r6各自独立地选自氢和c1-6...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，张维汉，李金水，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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