三嗪类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的三嗪类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途，其中各变量如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及三嗪类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。

技术介绍

1、急性白血病的发生与遗传的异质性和表观遗传的异常改变相关(rodríguez-paredes m,et al.nat med.2011；17(3):330–339)，这对于急性白血病的治疗带来极大挑战。mll(mixed lineage leukemia，也称为mll1或kmt2a)是一种表达于造血细胞中的蛋白，对于造血细胞的正常发育是必需的。它由两个亚基组成，分别为mll蛋白前体裂解形成的n端部分和c端部分。mll包含两个最主要的功能域，如c端的具有组蛋白h3赖氨酸4(h3k4)甲基转移酶活性的set(su(var)3-9,enhancer-of-zeste and trithorax)结构域和n端的dna结合结构域(at hook序列)。mll通常和伴侣蛋白形成复合物通过表观遗传机制来调控基因表达(krivtsov av,et al.nat rev cancer.2007；7:823–33)。

2、研究发现，在大约5％–10％的急性白血病患者(包括aml本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.式(I)化合物：

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中：

3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，所述化合物是式(I-1)化合物：

4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，所述化合物是式(I-2)化合物：p>

5.如权利...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.式(i)化合物：

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中：

3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，所述化合物是式(i-1)化合物：

4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，所述化合物是式(i-2)化合物：

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，r1为卤素；优选地，r1为f或cl；更优选地，r1为f。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，r2选自氢、-o-(c1-6烷基)、c3-8环烃基、4-8元杂环基、5-12元杂芳基、-conrarb、-csnrarb、-corc和-coore，其中，ra、rb、rc和re分别独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-cn、c3-8环烃基和4-8元杂环基；其中，所述的c3-8环烃基、4-8元杂环基和5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-oh、氧代、-cn、-nh2、-conh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-cn、-o-(c1-6烷基)和-o-(c1-6卤代烷基)；

7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，r3为氢。

8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，r2和r3与它们相连的碳原子一起形成5-6元杂芳基；其中，所述的5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：c1-6烷基；优选地，r2和r3与它们相连的碳原子一起形成吡唑基；其中，所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：c1-6烷基。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，r5选自氢、c1-6烷基、-nh2、-nh(c1-6烷基)和-n(c1-6烷基)2；优选地，r5选自氢、c1-6烷基和-nh(c1-6烷基)；更优选地，r5为氢。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，l为ch2。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，cy2选自c3-8环烃基、4-8元杂环基、苯基和5-12元杂芳基；优选地，cy2选自c3-6环烃基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基和8-10元杂芳基。

12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，cy2选自环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹啉酮基、喹唑啉基和二氢-[1,4]二噁英并吡啶基。

13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，cy2选自

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，r4独立地选自卤素、-cn、-oh、氧代、c1-6烷基、-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)m-(c3-8环烃基)、-(c1-6烷基)m-(4-8元杂环基)、-(c1-6烷基)m-苯基、-(c1-6烷基)m-(5-12元杂芳基)、-conrarb、-corc、-coore、-nrarb、-nrdcorc、-nrds(o)nrf和-s(o)nrf；其中，所述的c1-6烷基、c3-8环烃基、4-8元杂环基、苯基和5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、-oh、氧代、-cn、-nh2、-conh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-oh、-(c1-6烷基)-cn、-o-(c1-6烷基)、-o-(c1-6卤代烷基)、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-conh(c1-6烷基)、-con(c1-6烷基)2、c3-8环烃基和4-8元杂环基；

15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或者它们的氘代化合物，其中，r4独立地选自：

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【专利技术属性】
技术研发人员：张维汉，杨海彬，蔡华庆，苏慰国，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：