【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及环烯烃取代的杂芳环类化合物及其在治疗由idh突变诱发的疾病中的用途。
技术介绍
1、肿瘤细胞与正常细胞的生存方式不同，能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle)是需氧生物体内普遍存在的代谢途径，其中异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，idh)催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-kg)是三羧酸循环中的限速步骤。目前已知的idh家族成员包括idh1、idh2和idh3三种亚型，它们定位在不同的细胞器中，行使相同的生物学功能，即催化α-kg的生成。近年来的研究发现多种肿瘤均存在一定比例的idh1/2基因的杂合突变，如神经胶质瘤(60～80％)、软骨肉瘤(55％)、急性髓细胞性白血病(15～25％)等。突变的idh1或idh2丧失了正常催化异柠檬酸到α-kg的功能，而获得了催化α-kg转化为α-羟基戊二酸(2hg)的能力。由于2hg与α-kg结构非常类似，当α-kg累积到一定程度时，其会竞争性抑制很多α-kg依赖酶(例如：组蛋白去甲基化酶、tet家族甲基嘧啶羟化酶等)的活性，影响组蛋白及dna的去甲基化，干扰正常的细胞分化，从而导致未成熟细胞的增殖。
2、agios pharmaceuticals公司2013年在science杂志上公布了其研究成果：该公司开发的突变idh1酶抑制剂agi-5198(science,2013,340,626-630)和突变idh2酶抑制剂agi-6780(science,2013,340,62
3、agios pharmaceuticals公司开发的突变idh1抑制剂ag-120，其i期临床试验显示：在具有idh1基因突变的急性髓细胞性白血病(aml)或骨髓增生异常综合征(mds)患者中，可以观察到98％的病人的α-羟基戊二酸(2hg)水平有所下降。
4、急性髓细胞性白血病(aml)是常见血液肿瘤中较难控制的疾病之一，其复发率高，新药开发进展缓慢，缺少有效的药物治疗。研究显示约有15％的急性髓细胞性白血病患者有idh2基因变异。agios pharmaceuticals和celgene公司开发的突变idh2抑制剂enasidenib(曾用名ag-221)在其临床试验中显示：对具有idh2基因突变的复发的、难治型急性髓细胞性白血病疗效显著。
5、为了满足患者在血液系统肿瘤，特别是急性髓细胞性白血病、神经胶质瘤以及其他idh基因突变相关肿瘤中的治疗需求，仍然需要研究开发新的突变idh酶抑制剂。本专利技术解决了这些需求。
技术实现思路
0、专利技术简述
1、本专利技术提供了式(i)的化合物：
2、
3、和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：a、r1、r2、r3、r3’、r4、r4’、r5、r6，、r7、r8、m和n如本专利技术专利技术详述中所定义。
4、本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含本专利技术的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐，并且任选地包含至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。
5、本专利技术还提供了一种治疗由idh突变诱发的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的至少一种本专利技术的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或至少一种其药学上可接受的盐。
6、本专利技术还提供了本专利技术的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐在治疗由idh突变诱发的疾病中的用途。
7、本专利技术还提供了本专利技术的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由idh突变诱发的疾病。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.化合物在制备用于治疗胆管癌的药物中的用途，其中所述的化合物选自：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的胆管癌是肝内胆管癌(IHCC)。
【技术特征摘要】
1.化合物在制备用于治疗胆管癌的药物中的用途，其中所述的化合物选自：
<...【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，戴广袖，肖坤，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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