用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的组合物和方法技术

本文提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法。该方法包括经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。以及该曲司氯胺盐。以及该曲司氯胺盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的组合物和方法
[0001]本申请要求于2019年11月18日提交的美国临时专利申请序列号62/936,837的优先权权益，并且还要求于2020年5月27日提交的美国临时专利申请序列号63/030,780的优先权权益，将其披露内容各自出于所有目的通过援引以其整体并入。
[0002]本专利技术涉及组合物及其作为药物的用途，用于治疗人或动物受试者中由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍。
[0003]精神分裂症影响约0.5％到1％的人口。该疾病的特征在于一系列症状，分为阳性症状(例如幻觉、妄想等)、阴性症状(例如社交孤立、快感缺乏等)和认知症状(例如无法处理信息、工作记忆差等)。患有精神分裂症的患者的生活质量会大大下降。由于许多因素(如自杀率增加)，他们的死亡率风险增加。对社会而言精神分裂症的代价很高，因为带着精神分裂症生活的人更有可能被监禁、无家可归或失业。
[0004]现有的精神分裂症治疗依赖多巴胺和血清素受体，如1952年发现的第一种抗精神病药氯丙嗪的情况。60多年来，相同的基本药理学一直是精神分裂症的护理标准。当前的抗精神病药仅对阳性症状有效，而未能治疗阴性和认知症状。阿尔茨海默病是另一个治疗领域。已证明开发新疗法极为困难，进入临床开发并获得市场批准的分子的成功率仅为0.4％。这些领域的患者迫切需要新的治疗，但开发一直非常困难，尽管全世界的科学家和药物开发人员付出了巨大的努力。
[0005]通过毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱系统可治疗几种疾病，如精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、运动障碍、药物成瘾、疼痛和神经退行性变，如τ蛋白病或共核蛋白病(synucleinopathies)。毒蕈碱胆碱能受体是具有五种不同受体亚型(M1
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M5)的G蛋白偶联受体，其中的每一种在CNS中发现具有不同的组织分布。M1和M4亚型作为各种疾病的治疗靶标已引起人们的关注。例如，用于治疗双相抑郁的情绪稳定剂锂和丙戊酸可影响毒蕈碱系统，特别是通过M4亚型受体影响毒蕈碱系统。遗传证据直接将毒蕈碱系统与酒精成瘾联系起来。
[0006]在一项使用呫诺美林(对M1和M4亚型受体具有优先活性的毒蕈碱胆碱能受体激动剂)对精神分裂症患者进行的双盲安慰剂对照试验中，精神分裂症得到减轻。但是，由于还与脑外部的毒蕈碱受体结合，呫诺美林具有许多严重的副作用，包括胃肠(GI)副作用、心脏副作用和流涎过多。剂量受限的不良事件是问题性的，并且导致很高的中止率(包括一项26周的阿尔茨海默病研究的辍止率56％)，并最终导致了呫诺美林开发的中止。尽管早有希望，但呫诺美林的开发停滞了15年以上。许多公司进行了尝试但是并没有开发出针对CNS障碍的、避免这些不可接受的副作用的毒蕈碱受体激动剂，还没有这种激动剂进入市场。过去的开发工作集中在药物化学上，以开发更具耐受性的分子，典型地是选择M1和M4亚型而非M2和M3毒蕈碱受体亚型。但是，脑外部的M1和M4激活仍可能导致毒蕈碱相关的不耐受。在减轻由于外周毒蕈碱受体的激活引起的不良反应方面取得的进展很小。
[0007]在本领域中，仍然需要一种对呫诺美林具有更高耐受性的药物组合物，尤其是用于治疗认知和精神障碍。用组合物和方法描述和说明了以下实施例及其方面，这些组合物和方法是示例性和说明性的，而并不限制范围。在各种实施例中，已经减少或消除了上述问
题中的一个或多个，同时其他实施例针对其他改善。
[0008]本文提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺(trospium)珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。
[0009]还提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐直至施用相当于125mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺(trospium chloride)的量。
[0010]本披露内容进一步提供了一种在有需要的患者中治疗急性精神病的方法。该方法包括每天两次向该患者口服施用包含呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐的口服药物组合物，以实现与安慰剂相比，阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分平均降低至少10分。
[0011]通过阅读以下详细说明，另外的方面和优点对于本领域普通技术人员将显而易见。尽管剂型、制备方法和治疗方法可以有各种形式的实施例，但是在理解本披露内容为说明性并且无意将本披露内容限制于本文所述的特定实施例的情况下，以下描述包括特定实施例。
附图说明
[0012]通过以下详细说明并结合附图，可以容易理解本披露内容，其中相同的参考数字符号表示相同的结构要素。附图提供了本披露内容的示例性实施例或方面，并且不限制本披露内容的范围。
[0013]图1描绘了对于KAR
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003药代动力学群体的每天两次KarXT 50/20治疗队列，在第1天的呫诺美林药代动力学浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0014]图2描绘了对于所有KAR
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003药代动力学群体的队列，每天两次KarXT治疗，在第3天通过治疗的呫诺美林药代动力学浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0015]图3描绘了对于KAR
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003药代动力学群体的每天两次KarXT 100/20、125/40、和150/40治疗队列，在第7天通过治疗的呫诺美林药代动力学浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0016]图4描绘了对于KAR
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003药代动力学群体，通过治疗和随访的呫诺美林药代动力学浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0017]图5描绘了对于KAR
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003药代动力学群体，通过治疗的呫诺美林药代动力学谷浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0018]图6描绘了对于KAR
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003药代动力学群体的每天两次KarXT 50/20治疗队列，在第1天的曲司氯胺药代动力学浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0019]图7描绘了对于KAR
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003药代动力学群体，在第3天通过治疗的曲司氯胺药代动力学浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0020]图8描绘了对于KAR
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003药代动力学群体，在第7天通过治疗的曲司氯胺药代动力学浓度平均值(
±
标准偏差)。
[0021]图9描绘了对于KAR
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003药代动力学群体，通过治疗和随访的曲司氯胺药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：经由滴定方案每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐。2.一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方法，该方法包括：每天两次向该患者口服施用口服药物组合物持续至少五周，该口服药物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，其中至少一种在口服施用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至其治疗前水平。3.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于125mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。4.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于150mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。5.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于175mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺的量。6.如权利要求1或2所述的方法，其中该施用经由滴定方案进行，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐，直至每天两次施用相当于175mg呫诺美林游离碱的量和相当于40mg氯化曲司氯胺的量。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该患者诊断为精神分裂症。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用该口服药物组合物之前，该患者具有4
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7的临床总体印象严重程度量表(CGI
‑
S)评分，并且在施用之后该患者具有等于1或2的CGI
‑
S评分。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该呫诺美林或其盐以第一量施用第一时间段，然后将该第一量增加至第二量。10.如权利要求9所述的方法，其中该第一量的呫诺美林或其盐相当于50mg呫诺美林游离碱。11.如权利要求9或10所述的方法，其中该呫诺美林施用的第一时间段为1至5天。12.如权利要求11所述的方法，其中该呫诺美林施用的第一时间段为2天。13.如权利要求9至12中任一项所述的方法，其中该第二量的呫诺美林或其盐相当于100mg呫诺美林游离碱。14.如权利要求9至13中任一项所述的方法，该方法进一步包括将该呫诺美林或其盐以该第二量施用第二时间段，然后将该第二量增加至第三量。15.如权利要求14所述的方法，其中呫诺美林施用的该第二时间段为三天至一周。16.如权利要求14或15所述的方法，其中该第三量的呫诺美林或其盐相当于125mg呫诺美林游离碱。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该曲司氯胺盐以第一量施用第一时间段，并将该第一量增加至第二量。
18.如权利要求17所述的方法，其中该第一量的曲司氯胺盐相当于20mg氯化曲司氯胺。19.如权利要求17或18所述的方法，其中曲司氯胺施用的该第一时间段为至少一周。20.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中该第二量的曲司氯胺盐相当于30mg氯化曲司氯胺。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，在口服施用开始时发生的呕吐、恶心和口干中的至少一者在治疗五周后减少至其治疗前水平。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起心率增加超过约5次搏动/分钟。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起晕厥。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起舒张压变化超过约5mmHg。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不引起收缩压变化超过约5mmHg。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致严重不良事件。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与心率相关的严重不良事件。28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与心率变化相关的严重不良事件。29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与血压相关的严重不良事件。30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不导致与血压变化相关的严重不良事件。31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐而不使肝功能测试(LFT)提高。32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该患者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分降低至少10分。33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该PANSS阳性子评分降低至少3分。34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗五周后，与安慰剂相比，该PANSS阴性子评分降低至少2分。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美林珠的尺寸为0.425mm至1.18mm。36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中这些呫诺美...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：卡鲁娜治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：