阿帕他胺有关物质的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物分析技术领域，特别是涉及阿帕他胺有关物质的制备方法，主要包括3个杂质的制备方法，具体包括以4

【技术实现步骤摘要】
阿帕他胺有关物质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物分析
，特别是涉及阿帕他胺有关物质的制备方法。

技术介绍

[0002]阿帕他胺(ARN
‑
509)又称阿帕鲁胺，分子式为C
21
H
15
F4N5O2S，CAS号为956104
‑
40
‑
8，是一种具备有效竞争性的雄激素受体(AR)拮抗剂，其结构式为：
[0003][0004]前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，仅次于肺癌，排在男性癌症死亡人数的第二位。阿帕他胺作为第二代高选择性雄激素受体拮抗剂，与雄性激素受体的亲和力是第一代雄性激素受体拮抗剂的5倍以上，是一种用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM
‑
CRPC)的药物，拥有广阔的市场前景。
[0005]阿帕他胺原药及其制剂在合成过程中易生成杂质，采用自身对照法难以定量检测阿帕他胺，杂质给阿帕他胺原药及其制剂的临床使用带来风险，现有技术缺乏对阿帕他胺相关物质或杂质的研究或监控，也没有对应的检测及判断依据。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供阿帕他胺有关物质的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0008]本专利技术提供了阿帕他胺有关物质的制备方法，阿帕他胺有关物质包括杂质1、杂质2、杂质3中的至少一种，其结构式分别如式1、式2、式3所示，r/>[0009][0010]作为本专利技术的进一步方案，式1所示杂质1的制备路线如下：
[0011][0012]具体包括如下步骤：
[0013]1)化合物
Ⅰ‑
a溶于反应溶剂中，并与酰氯化试剂反应合成化合物I，反应温度为40～70℃，反应时间为3～6h；
[0014]2)化合物
Ⅱ‑
a溶于反应溶剂中，并在催化剂和配体的作用下与甲胺缩合，70～90℃下反应6～10h合成化合物Ⅱ，反应体系中含有缚酸剂；
[0015]3)化合物I与化合物Ⅱ在20～60℃下反应6～12h，经纯化得到式1所示杂质1，反应体系中含有缚酸剂和催化剂。
[0016]优选的，1)中的反应溶剂为DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中的至少一种；酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷中的任意一种，酰氯化试剂与化合物
Ⅰ‑
a的摩尔比为1.0～1.5:1。
[0017]优选的，2)中的反应溶剂为DMF、DMSO、DMAc、NMP中的至少一种；缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，缚酸剂与化合物
Ⅱ‑
a的摩尔比为2～5:1；催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜中的至少一种，配体为2
‑
乙酰基环己酮，催化剂、配体与化合物
Ⅱ‑
a的摩尔比为0.05～0.5:0.05～0.5:1。
[0018]优选的，3)中化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为0.8:1，缚酸剂为TEA、DIPEA、碳酸钾、碳酸氢钠中的任意一种，缚酸剂与化合物Ⅰ的摩尔比为2.0～5.0:1，催化剂为DMAP。
[0019]优选的，式1所示杂质1的纯化方法为制备板分离法。
[0020]作为本专利技术的进一步方案，式2所示杂质2的制备步骤为：
[0021]化合物Ⅲ和化合物Ⅰ溶于反应溶剂中，并在缚酸剂和催化剂的作用下发生缩合反应，反应温度为40～70℃，反应时间为6～9h，经纯化得到式2所示杂质2；
[0022]其制备路线如下：
[0023][0024]优选的，所述反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种，所述催
化剂为DMAP，所述缚酸剂为TEA、DIPEA、碳酸钾、碳酸氢钠中的任意一种，缚酸剂与化合物Ⅰ的摩尔比为1.0～3.0:1。
[0025]优选的，式2所示杂质2的纯化方法选用柱层析法，所述柱层析法使用的洗脱剂为二氯甲烷/乙醇，其中二氯甲烷和乙醇的体积比为100～300:1。
[0026]作为本专利技术的进一步方案，式3所示杂质3的制备步骤为：
[0027]化合物Ⅳ和硫代氯甲酸苯酯溶于THF中，并在催化剂LiHMDS的作用下反应，经饱和硫酸镁水溶液淬灭、盐酸或醋酸酸化、纯化得到式3所示杂质3；
[0028]其制备路线如下：
[0029][0030]优选的，式3所示杂质3的纯化方法选用制备板分离法和/或柱层析法。
[0031]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0032]本专利技术采用对应的原料制备得到杂质1、杂质2和杂质3，合成过程简单，便于操作，且反应收率高，为后续研究或监控阿帕他胺原药及其相关物质或杂质提供检测及判断依据。
附图说明
[0033]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0034]图1为本专利技术式1所示杂质1的核磁解析图；
[0035]图2为本专利技术式2所示杂质2的核磁解析图；
[0036]图3为本专利技术式3所示杂质3的核磁解析图。
具体实施方式
[0037]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0038]若如无特别说明，实施例中所使用的试剂均可容易地从商业公司获取。
[0039]实施例1：
[0040]本实施例提供了阿帕他胺有关物质杂质1的制备方法，式1所示杂质1的制备路线如下：
[0041][0042]具体包括如下步骤：
[0043]1)将化合物
Ⅰ‑
a(5g，0.0107mol)、氯化亚砜(1.53g，0.0127mol)、50ml乙酸异丙酯和1滴DMF加入反应瓶内混合均匀，升温至45℃反应4h制得化合物I的乙酸异丙酯溶液，所得溶液中化合物I的含量为0.0107mol；
[0044]2)将化合物
Ⅱ‑
a(10g，0.043mol)、碳酸钾(17.8g，0.129mol)、氯化亚铜(0.85g，0.0086mol)、2
‑
乙酰基环己酮(1.2g，0.0086mol)、80ml DMAc加入反应瓶中，再向反应瓶中加入25％甲胺水溶液(8g，0.065mol)，氮气保护下将溶液加热至80～85℃反应8小时，得到含化合物Ⅱ粗产品的反应液；向反应液中加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌分层，将有机层浓缩至干，再利用柱层析纯化，经EA:PE＝1:3混本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿帕他胺有关物质的制备方法，其特征在于，阿帕他胺有关物质包括杂质1、杂质2、杂质3中的至少一种，其结构式分别如式1、式2、式3所示，2.根据权利要求1所述的阿帕他胺有关物质的制备方法，其特征在于，式1所示杂质1的制备路线如下：具体包括如下步骤：1)化合物
Ⅰ‑
a溶于反应溶剂中，并与酰氯化试剂反应合成化合物I，反应温度为40～70℃，反应时间为3～6h；2)化合物
Ⅱ‑
a溶于反应溶剂中，并在催化剂和配体的作用下与甲胺缩合，70～90℃下反应6～10h合成化合物Ⅱ，反应体系中含有缚酸剂；3)化合物I与化合物Ⅱ在20～60℃下反应6～12h，经纯化得到式1所示杂质1，反应体系中含有缚酸剂和催化剂。3.根据权利要求2所述的阿帕他胺有关物质的制备方法，其特征在于，1)中的反应溶剂为DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中的至少一种；酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷中的任意一种，酰氯化试剂与化合物
Ⅰ‑
a的摩尔比为1.0～1.5:1。4.根据权利要求2所述的阿帕他胺有关物质的制备方法，其特征在于，2)中的反应溶剂为DMF、DMSO、DMAc、NMP中的至少一种；缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，缚酸剂与化合物
Ⅱ‑
a的摩尔比为2～5:1；催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜中的至少一种，配体为2
‑
乙酰基环己酮，催化剂、配体与化合物
Ⅱ‑

【专利技术属性】
技术研发人员：谢荣光，陈赓，裴欣宇，姜春阳，谢军，李惠，
申请(专利权)人：江苏海悦康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：