【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学物质合成制备，特别是涉及一种艾普拉唑中间体的制备方法。
技术介绍
1、艾普拉唑(ilaprazole，式4)是新一代质子泵抑制剂(ppi)，用于治疗消化不良、消化性溃疡病、胃食管反流病和十二指肠溃疡。2001年，丽珠医药集团从韩国一洋药品株式会社获得了艾普拉唑的专利使用权，并于2008年上市。其化学结构式如下：
2、。
3、5-（1 h-吡咯-1-基）-2-巯基苯并咪唑（式3）是艾普拉唑的重要中间体，其制备的关键反应为5位取代吡咯环的环合反应。下式为一种常用的制备方法：
4、
5、2-巯基-5-氨基苯并咪唑和丁二醛在四氯化钛催化下于60℃反应15h，加水分层，结晶得到中间体3，该方法有收率低（21%），反应时间长，原料丁二醛价格较高等缺点。
6、中国专利cn101602758a给出了另一种艾普拉唑中间体3的合成方法，反应式如下：
7、。
8、其合成步骤中，需要在酸和反应溶剂中添加上述式1化合物和上述式2化合物环化，反应完成后，添加碱性水溶液中和，分离有机层，干燥浓缩上述有机层后，使用结晶化溶剂结晶化上述式3化合物
9、该方法存在较多缺陷，主要有以下方面：1、反应产生较多棕褐色聚合物（副产物），溶解性差，影响收率且较难纯化。2、反应添加较多质子酸催化，后处理需加大量碱中和。3、反应需要添加有机溶剂提取浓缩结晶，操作较为复杂。
技术实现思路b>
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种艾普拉唑中间体的制备方法，用于解决现有技术中收率低、需要加碱中和、需要加入有机溶剂提取浓缩结晶的问题。
2、为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种艾普拉唑中间体的制备方法，该制备方法将式1化合物（2-巯基-5-氨基苯并咪唑）和式2化合物（2，5-二甲氧基四氢呋喃）在lewis酸催化剂的作用下合成艾普拉唑中间体3（5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑），反应路线如下：。
3、本专利技术的制备方法中，所述lewis酸催化剂选自氧化亚铜、硫酸亚铜、醋酸铜、二氟化铜、二溴化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、二氯化铜、三氟乙酸铜、三氯化铁、氯化锌、硝酸锌、碘化锌、三氟乙酸锌、乙酸锌、二氯化镍、二氯氧锆中的一种或多种。本专利技术通过使用lewis酸催化剂促进环化反应进行，避免产生棕褐色聚合物（副产物），有效提高收率。
4、本专利技术的制备方法具体包括以下步骤：
5、s1、在惰性气体保护下，向反应溶剂中加入式1化合物、式2化合物及lewis酸催化剂；
6、s2、反应一段时间，过滤分离得到艾普拉唑中间体3。
7、作为本专利技术的进一步方案：在步骤s1中，所述反应溶剂为水。本专利技术使用纯化水作为反应溶剂，无需使用有机溶剂，因此在后处理过程中可以直接减压过滤得到产物，无需像现有技术中先用碱性水溶液去除酸性溶剂再用结晶化溶剂重结晶，避免了大量有机溶剂的使用，本专利技术的制备方法简便快捷，大幅降低成本，适合工业化生产。
8、作为本专利技术的进一步方案：在步骤s1中，式1化合物、式2化合物和lewis酸催化剂的摩尔比为（0.8~1.2）：（0.8~1.2）：（0.001~0.1）。
9、更进一步的，式2化合物的摩尔量略高于式1化合物的摩尔量，优选的，式1化合物和式2化合物的摩尔比为1:1.1。本专利技术通过控制反应原料之间的摩尔量之比，促进反应向正反应方向进行，提高收率，且最大程度降低副产物的产生，并且可以加快反应的速率，节约时间成本。
10、作为本专利技术的进一步方案：在步骤s2中，反应温度为20℃~100℃，反应后降温至20℃~30℃进行过滤分离。
11、更进一步的，在步骤s2中，反应温度为60℃~100℃，反应时间为2~6h；反应后降温至20℃~30℃减压过滤，得到滤饼，将滤饼淋洗并减压干燥得浅灰色固体，即艾普拉唑中间体3。
12、本专利技术控制反应温度在60℃~100℃，促进环化反应进行，加快反应速率；并在反应后降温至20℃~30℃，有效促进产物析出，从而提高最后的收率。
13、更进一步的，反应的最佳温度为80℃，反应的最佳时间为5h，使得反应更加完全，收率更高。
14、如上所述，本专利技术的艾普拉唑中间体的制备方法，具有以下有益效果：本专利技术的制备方法使用纯化水作为反应溶剂，在lewis酸的催化作用下合成艾普拉唑中间体3，该方法无需使用有机溶剂，且lewis酸为催化量，绿色环保成本低；在后处理过程中，通过过滤即可得到产品，操作简便，适合工业化生产。并且，本专利技术通过催化剂的选取以及反应条件的控制，使环化反应更加完全，有效提高收率（大于93.8%，最高可达99.8%）。
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1.艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，式1化合物和式2化合物在Lewis酸催化剂的作用下合成艾普拉唑中间体3，反应路线如下：。
2.根据权利要求1所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸催化剂选自氧化亚铜、硫酸亚铜、醋酸铜、二氟化铜、二溴化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、二氯化铜、三氟乙酸铜、三氯化铁、氯化锌、硝酸锌、碘化锌、三氟乙酸锌、乙酸锌、二氯化镍、二氯氧锆中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述反应溶剂为水。
5.根据权利要求3所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，式1化合物、式2化合物和Lewis酸催化剂的摩尔比为（0.8~1.2）：（0.8~1.2）：（0.001~0.1）。
6.根据权利要求5所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，式2化合物的摩尔量高于式1化合物的摩尔量，式1化合物和式2化合物的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求3所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，反应温度为20℃~100℃，反应后降温至20℃~30℃进行过滤分离。
8.根据权利要求7所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，反应温度为60℃~100℃，反应时间为2~6h；反应后降温至20℃~30℃减压过滤，得到滤饼，将滤饼淋洗并减压干燥得浅灰色固体，即艾普拉唑中间体3。
9.根据权利要求8所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，将滤饼用适量纯化水淋洗并于50℃减压干燥得浅灰色固体，即艾普拉唑中间体3。
...【技术特征摘要】
1.艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，式1化合物和式2化合物在lewis酸催化剂的作用下合成艾普拉唑中间体3，反应路线如下：。
2.根据权利要求1所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，所述lewis酸催化剂选自氧化亚铜、硫酸亚铜、醋酸铜、二氟化铜、二溴化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、二氯化铜、三氟乙酸铜、三氯化铁、氯化锌、硝酸锌、碘化锌、三氟乙酸锌、乙酸锌、二氯化镍、二氯氧锆中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，所述反应溶剂为水。
5.根据权利要求3所述的艾普拉唑中间体的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，式1化合物、式2化合物和lewis酸催化剂的摩尔比为（...
【专利技术属性】
技术研发人员：方从坤，陈赓，裴欣宇，姜春阳，谢军，李惠，
申请(专利权)人：江苏海悦康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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