嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术提供嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N

【技术实现步骤摘要】
嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
专利

[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一类新型的嘧啶酮类化合物、其药物组合物、制备方法及在医药上的应用。
[0002]专利技术背景
[0003]SOS蛋白是编码鸟苷释放蛋白的基因SOS(Son of Sevenless的缩写)的产物，哺乳动物包含两类SOS基因，SOS1和SOS2。SOS1在果蝇、鼠及人类中均有表达，人的SOS1蛋白大小为150kDa，由1300个氨基酸残基组成。人SOS1和果蝇SOS1的氨基酸序列有30％的同源性，和鼠SOS1有65％的同源性，人SOS1和人SOS2有70％的同源性。SOS1蛋白在哺乳动物体内广泛表达，定位于细胞质膜上，靠近RAS蛋白，具有低组织特异性，在未受到激活时处于自抑制状态。
[0004]SOS1蛋白通过与RAS家族蛋白的结合发挥作用。在细胞内，RAS蛋白在失活与激活状态之间转变，当RAS与鸟苷二磷酸(GDP)结合时处于失活状态，当RAS与鸟苷三磷酸(GTP)结合时处于激活状态。RAS蛋白在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节，一类是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：其中：环A选自C6‑
10
芳环和5
‑
10元杂芳环；R1选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基和4
‑
10元杂环基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基和4
‑
10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、卤素、氰基、4
‑
10元杂环基、
‑
NR
1a
R
1b
和
‑
OR
1a
；R
1a
和R
1b
各自独立地选自氢和C1‑6烷基；各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、4
‑
10元杂环基、
‑
SO2‑
C1‑6烷基和
‑
NR
2a
R
2b
，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、4
‑
10元杂环基和
‑
SO2‑
C1‑6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、氰基、C3‑8环烷基、4
‑
10元杂环基、卤素、
‑
NR
2A
R
2B
和
‑
OR
2A
；或者，若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3‑6碳环、4
‑
7元杂环或5
‑
6元杂芳环，所述C3‑6碳环、4
‑
7元杂环或5
‑
6元杂芳环任选地被一个或多个R2’
取代；R
2a
和R
2b
各自独立地选自氢和C1‑6烷基；R
2A
和R
2B
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
7元杂环基和C1‑6卤代烷基；R2’
选自卤素、氰基、羟基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；L选自化学键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
NR
L
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
N(R
L
)C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)N(R
L
)
‑
、
‑
N(R
L
)C(＝O)N(R
L
)
‑
、
‑
C(＝O)N(R
L
)(CH2)
q
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
L
)
‑
、
‑
C(＝O)N(R
L
)
‑
和
‑
N(R
L
)C(＝O)
‑
；R
L
选自氢、C1‑6烷基和C3‑6环烷基；R3独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑
14
环烷基、C3‑
14
环烯基、3
‑
14元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、所述C1‑6烷基、C3‑
14
环烷基、C3‑
14
环烯基、3
‑
14元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、氰基、
‑
O
‑
R
3a
、＝O、
‑
C(＝O)R
3a
、
‑
C(＝O)OR
3a
、
‑
C(＝O)NR
3b
R
3c
、
‑
NR
3b
C(＝O)R
3c
、＝NR
3a
、
‑
NR
3b
R
3c
、
‑
SO2R
3a
、C3‑6环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；R
3a
、R
3b
和R
3c
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基；条件是，当L为
‑
NH
‑
，环A为嘧啶环时，R3不为H、嘧啶或吡啶；R4和R5各自独立地选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基和4
‑
7元杂环基，所述的C1‑6烷基、C3‑6环烷基
和4
‑
7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、
‑
NR
4a
R
4b
和
‑
OR
4a
；或者，R4和R5与相连的原子共同形成4
‑
10元杂环，所形成的4
‑
10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
C(＝O)R
5a
、
‑
SO2‑
R
5a
、
‑
C(＝O)OR
5a
、
‑
C(＝O)NR
5a
R
5b
、
‑
NHC(＝O)R
5a
R
5b
、
‑
NHC(＝O)NR
5a
R
5b
、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、C3‑6环烷基和4
‑
10元杂环基；R
4a
和R
4b
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和4
‑
7元杂环基；R
5a
和R
5b
各自独立地选自H和C1‑6烷基；X选自CR
X
和N；Y选自CR
Y
和N；Z选自CR
Z
和N；R
X
选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、4
‑
10元杂环基和
‑
O
‑
C1‑6烷基；R
Y
选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、
‑
O
‑
C3‑8环烷基、4
‑
10元杂环基、
‑
O
‑4‑
10元杂环基和
‑
S(O)
p
‑
C1‑6烷基，所述
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、
‑
O
‑
C3‑8环烷基、4
‑
10元杂环基、
‑
O
‑4‑
10元杂环基和
‑
S(O)
p
‑
C1‑6烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
O
‑
C1‑6烷基和
‑
S(O)
p
‑
C1‑6烷基；R
Z
选自氢和卤素；m选自0、1和2；p选自0、1和2；q选自1、2、3、4、5和6；n选自0、1、2、3、4和5。2.权利要求1的化合物，其中，环A选自C6‑
10
芳环，例如苯环或萘环，优选为苯环。3.权利要求1的化合物，其中，环A选自5
‑
10元杂芳环，例如吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、三氮唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并三氮唑环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环或蝶啶环。4.权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中，n选自0、1、2和3；各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
SO2‑
C1‑6烷基和
‑
NR
2a
R
2b
，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和
‑
SO2‑
C1‑6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、氰基、卤素、
‑
NR
2A
R
2B
和
‑
OR
2A
；R
2a
和R
2b
各自独立地选自氢和C1‑6烷基；R
2A
和R
2B
各自独立地选自氢和C1‑6烷基；优选地，各R2独立地选自C1‑6烷基和
‑
NR
2a
R
2b
，所述C1‑6烷基任选地被一个或多个卤素取代；R
2a
和R
2b
各自独立地选自氢和C1‑6烷基；优选地，n为1或2，各R2独立地选自氨基和三氟甲基；优选地，n为1，R2为三氟甲基；
优选地，n为2，各R2分别为氨基和三氟甲基。5.权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其中，R1选自C1‑6烷基；优选地，R1选自C1‑4烷基；优选地，R1选自甲基和异丙基，优选为甲基。6.权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，刘谦，景连栋，张广超，段霜霜，吴勇勇，田强，宋宏梅，葛均友，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：