4-（4-氨基苯氧基）吡啶-2-胺衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种新的4

【技术实现步骤摘要】
4
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(4
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氨基苯氧基)吡啶
‑2‑
胺衍生物及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及4
‑
(4
‑
氨基苯氧基)吡啶
‑2‑
胺衍生物及其用途。

技术介绍

[0002]细胞程序性坏死(necroptosis/programmed necrosis)是近年来发现的一种不同于凋亡的、新的caspase非依赖性的细胞程序性死亡方式。它受死亡信号调控，呈现坏死样结构特点。与凋亡相比，细胞程序性坏死不形成凋亡小体，染色质不凝聚；与坏死相比，细胞程序性坏死是受多种基因调控的受控细胞死亡方式。体外培养体系中加入caspase抑制剂Z
‑
VAD
‑
FMK后，采用TNF可诱导细胞发生程序性坏死，细胞呈现坏死的形态特征为细胞肿胀、破裂、释放细胞内容物，继而引起炎症和免疫应答。除TNF外，TLR3和TLR4的配体，某些细菌、病毒感染等均可引起细胞发生细胞程序性坏死。
[0003]受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)与受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)形成坏死小体(necrosome)。RIPK3会进一步招募MLKL，被磷酸化的MLKL会自我寡聚化然后迁移到细胞膜，对细胞膜进行“打孔”，导致细胞内容物外泄和电离平衡破坏，最终导致细胞坏死的发生。由于细胞内容物的释放，坏死性细胞凋亡会引起体内大量炎症细胞浸润从而诱发严重的炎症反应。坏死性细胞凋亡作为新的一类细胞程序性死亡方式，在缺血性损伤、急性肾损伤、神经退行性疾病、恶性肿瘤、病毒感染和免疫性疾病等多种疾病的病理生理过程中起重要作用。鉴定并发现坏死性细胞凋亡的小分子抑制剂对于坏死性细胞凋亡相关疾病的临床治疗具有十分重要的意义。
[0004]因此，进一步研究RIPK3的更高效的抑制剂，将进一步推进对坏死性细胞凋亡相关疾病的临床治疗研究，具有非常重要的价值和应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种4
‑
(4
‑
氨基苯氧基)吡啶
‑2‑
胺衍生物，作为RIPK3的高效抑制剂。
[0006]本专利技术提供了一种式I所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，R1选自选自
[0009]R2、R4分别独立地选自氢，羟基，甲氧基，C1‑3烷基，卤素；
[0010]R3选自其中，Ra、Ra
’
分别独立选自氢，C1‑6烷基、环烷基；
[0011]R5为有1～3个取代基的C5‑
10
芳基或氮杂芳基；所述取代基分别独立选自C1‑3烷基，甲氧基，三氟甲基，硝基或卤素；
[0012]R6为氢，C1‑6烷基，C3‑6环烷基或被1个羟基取代的C2‑6烷基；
[0013]X为氮、氧、硫。
[0014]进一步地，R2、R4分别独立地选自氢，C1‑3烷基，氟、氯、溴。
[0015]进一步地，R3选自—CORa、—CONRaRa
’
；其中，Ra、为C1‑5烷基或C3‑6环烷基，Ra
’
为氢或C1‑5烷基。
[0016]进一步地，R5为对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基或对氟苯基。
[0017]进一步地，R6为氢、C1‑3烷基或被1个羟基取代的C2‑4烷基。
[0018]更进一步地，所述化合物为：
[0019][0020][0021]本专利技术还提供了上述化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐在制备受体相互作用蛋白激酶3抑制剂中的用途。
[0022]本专利技术还提供了上述化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗炎症、免疫性疾病、神经退行性疾病和/或肿瘤的药物中的用途。
[0023]进一步地，上述药物是治疗细胞程序性坏死相关的炎症、免疫性疾病、神经退行性疾病和/或肿瘤的药物。
[0024]本专利技术还提供了一种药物，它是由上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0025]实验结果表明，对RIPK3具有优异的抑制效果，可作为RIPK3的抑制剂，抑制细胞程序性坏死，治疗细胞程序性坏死相关的炎症，和/或免疫性疾病，和/或神经退行性疾病，和/或肿瘤，具有重要的临床价值。
[0026]本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
[0027]关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0028]“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
[0029]碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C
a
‑
b
烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1‑4烷基”是指包含1
‑
4个碳原子的烷基。
[0030]“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1‑6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1‑6烷氧基。
[0031]“环烷基”是指具有3至6个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。
[0032]“卤素”为氟、氯或溴。
[0033]“杂芳基”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环基；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
[0034]“三氟甲基”指：—CF3；
[0035]“羟基”指：—OH
[0036]“对三氟甲基苯基”指：
[0037]“对甲氧基苯基”指：
[0038]“对氟苯基”指：
[0039]“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。
[0040]术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常
[0041]在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0042]术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸
和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐：其中，R1选自选自R2、R4分别独立地选自氢，羟基，甲氧基，C1‑3烷基，卤素；R3选自其中，Ra、Ra
’
分别独立选自氢，C1‑6烷基、环烷基；R5为有1～3个取代基的C5‑
10
芳基或氮杂芳基；所述取代基分别独立选自C1‑3烷基，甲氧基，三氟甲基，硝基或卤素；R6为氢，C1‑6烷基，C3‑6环烷基或被1个羟基取代的C2‑6烷基；X为氮、氧、硫。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2、R4分别独立地选自氢，C1‑3烷基，氟、氯、溴。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自—CORa、—CONRaRa
’
；其中，Ra、为C1‑5烷基或C3‑6环烷基，Ra
’
为氢或C1‑5烷基。4.如权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王长立，姜志成，吴孝全，黄奇，
申请(专利权)人：成都奥睿药业有限公司，
类型：发明
国别省市：