一种PQQ的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种PQQ的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物I 5

【技术实现步骤摘要】
一种PQQ的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种PQQ的制备方法。

技术介绍

[0002]PQQ的中文简称为吡咯喹啉醌，化学名称为4,5
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二氧代
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三甲酸，是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶，是继黄素核苷酸和烟酰胺核苷酸之后发现的第三种辅酶。作为一种氧化还原酶辅基，PQQ几乎存在于所有生物组织中，是一种新型的水溶性B族维生素。研究表明PQQ具有刺激机体生长、促进神经生长因子合成、防护肝损伤、调解机体自由基水平、提高细菌对毒性和辐射等极端条件耐受性等多种功能，也作为动物生长发育的必需因子。美国和欧盟已经将吡咯喹啉醌钠盐列为高安全性的新型膳食补充剂。
[0003]PQQ为含有吡咯并喹啉醌结构的三元羧酸，结构比较复杂。自从1979年PQQ分子结构被确定以来，其全合成就成为了有机合成的热点之一。文献J.Org.Chem.1981,46(21),4317
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4319首次报道了PQQ的全合成，虽然这一全合成路线需要经过12步反应，总收率仅有2％，但为以后的PQQ全合成奠定了基础。文献J.Am.Chem.Soc.1981,103,18,5599
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5600通过10步反应，以20％的总产率得到了高纯的PQQ。但该方法只适合毫克级别的样品的制备。随后，多篇文献如J.Org.Chem.1985,50,10,1688
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1695，J.Am.Chem.Soc.1985，107，5555，Tetrahedron Lett.1988，29，3709；Chim.Acta 1993,76,988；Helvetica Chimica Acta 1996，79，658；Tetrahedron，2005,61,12330等也通过不同的策略全合成了PQQ。这些方法也都存在工艺路线长，总收率低，使用昂贵的试剂、成本高等缺陷。近年来科技工作者对PQQ的合成方法也不断地研究，如文献CN 104557921 A以2
‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺盐酸盐为原料，经10步合成了PQQ；文献CN 108329313 A以丙酮酸乙酯为起始原料,经8步合成了PQQ；CN 110981873 A以4
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甲基
‑5‑
硝基
‑2‑
氟苯胺为原料，经5步合成了PQQ等。这些方法虽进行了一些改进，但仍存在工艺路线长，总收率低，工艺操作复杂、使用昂贵的试剂、成本高，难以实现规模生产等缺陷。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术旨在提供一种原料廉价，工艺路线为五步反应的PQQ的制备方法。
[0005]技术方案：本专利技术所述的PQQ的制备方法，包括以下步骤：
[0006](1)化合物I 5
‑
甲基
‑
2,4
‑
二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3
‑
(5
‑
甲氧基
‑
2,4
‑
二硝基)苯基丙酮酸乙酯；
[0007](2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III 6
‑
氨基
‑5‑
甲氧基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酸乙酯；
[0008](3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5
‑
甲氧基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三甲酸酯；
[0009](4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5
‑
甲氧基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三甲酸；
[0010](5)化合物V在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；
[0011]具体的合成路线如下：
[0012][0013]其中，R1、R2为C1～C6的烷基或C3～C6的环烷基。
[0014]优选的，步骤(1)中，草酸二乙酯相对于化合物I过量，溶剂为乙醇，回流反应；碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
[0015]优选的，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼/raney Ni，回流反应至反应结束，反应过程采用TLC[展开剂:V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程。
[0016]优选的，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼
‑
活性炭/FeCl3+AlCl3，反应温度为70～80℃；所述还原剂中三氯化铁、三氯化铝与化合物II的物质的量的比为0.1～0.2:0.01～0.02:1；所述水合肼浓度为质量分数80％；反应过程采用TLC[展开剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程。
[0017]优选的，步骤(2)中，所述还原剂为10％Pd
‑
C/H2、raney Ni/H2、10％Pd
‑
C/甲酸铵、铁粉或锌粉时，溶剂为乙醇，反应温度为55～65℃，还包括添加剂；所述添加剂为浓盐酸、醋酸、浓硫酸或对甲苯磺酸；所述浓盐酸的浓度为质量分数36～38％的盐酸；所述浓硫酸为质量分数98％的硫酸。
[0018]优选的，步骤(3)中，反应温度为40～100℃。
[0019]优选的，步骤(3)中，化合物III与丙酮酸酯和乙醛酸酯的摩尔比为1～1.5:1～1.2:1。
[0020]优选的，步骤(3)中，溶剂为乙腈、甲苯、苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
[0021]优选的，步骤(3)中，所述Lewis酸催化剂与乙醛酸酯物质的量之比0.005～0.15:1；所述Lewis酸催化剂为CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OTf)2、Cu(OOCCH3)2、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、
FeCl3.6H2O或FeBr3·
6H2O。
[0022]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：(1)本方法以廉价的5
‑
甲基
‑
2,4
‑
二硝基苯甲醚为起始原料，通过五步即制备了PQQ，总收率最高达39％；(2)反应条件温和，操作简单，反应原料廉价、易得。
附图说明
[0023]图1为本专利技术合成路线；
[0024]图2为合成的PQQ二钠盐的HPLC图；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PQQ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物I 5
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甲基
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2,4
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二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3
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(5
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甲氧基
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2,4
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二硝基)苯基丙酮酸乙酯；(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应后关环，制得化合物III 6
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氨基
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甲氧基
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1H
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吲哚
‑2‑
甲酸乙酯；(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5
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甲氧基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
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三甲酸酯；(4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5
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甲氧基
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1H
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吡咯[2,3
‑
f]喹啉
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2,7,9
‑
三甲酸；(5)化合物V在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；具体的合成路线如下：其中，R1、R2为C1～C6的烷基或C3～C6的环烷基。2.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼/raney Ni，溶剂为乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：程青芳，徐东强，王伊文，仇浩，王启发，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：