作为JAK抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物制造技术

本公开提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中变量在说明书中定义，其为JAK激酶，特别是JAK3的抑制剂。本公开还提供了包括此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗胃肠炎性疾病的方法。肠炎性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为JAK抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物


[0001]本专利技术涉及稠合嘧啶吡啶酮化合物，其可用作JAK激酶抑制剂，更具体地用作JAK3抑制剂，其对JAK3的选择性超过JAK激酶家族的其它成员，如JAK1、JAK2和TYK2。本专利技术还涉及包括此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗炎性疾病的方法。

技术介绍

[0002]溃疡性结肠炎是结肠的一种慢性炎性疾病。该疾病的特征在于直肠和大肠粘膜层的炎症和溃疡。常见症状包含腹泻、血便和腹痛。临床过程是间歇性的，表现为交替的恶化期和缓解期。发达国家的发病率似乎高于发展中国家。在主要工业化国家中，估计有120万人患有溃疡性结肠炎，并且预计随着人口的增长而增长。溃疡性结肠炎患者患结肠直肠癌的风险增加。(例如丹尼斯(Danese)等人，《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》，2011，365，1713
‑
1725)。尽管存在多种治疗选择来促进和维持患者中溃疡性结肠炎(UC)的缓解，但没有一种是理想的。对于促进和维持中度至重度UC的缓解而没有由慢性、全身性免疫抑制引起的安全问题的有效疗法，仍然存在未满足的医疗需求。
[0003]尽管UC的确切发病机理尚不清楚，但显然促炎细胞因子在免疫应答中起关键作用(斯特罗伯(Strober)等人，《胃肠病学杂志(Gastroenterol)》，2011，140，1756
‑
1767)。UC中最常升高的许多促炎细胞因子(例如，IL
‑
4、IL
‑
6、IL<br/>‑
13、IL
‑
15、IL
‑
23、IL
‑
24、IFNγ和瘦素)依赖于酪氨酸激酶的JAK家族(即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)进行信号转导。另外，托法替尼(tofacitinib)，一种JAK抑制剂，最近在美国被批准用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎。然而，托法替尼不是JAK3选择性的，而是全身性分布的，并且与如严重感染、恶性肿瘤、血栓形成和较高的血凝块风险等严重的副作用相关。
[0004]克罗恩氏病(Crohn's disease)是一种炎性肠病(IBD)，其可影响胃肠道的任何部分。主要症状包含腹痛、腹泻(如果炎症严重可能是血性的)、发热和体重减轻。在欧洲和北美，每1,000人中约有3.2人患有克罗恩氏病。没有药物或外科手术可以治愈克罗恩氏病。治疗方案旨在帮助缓解症状、维持缓解，并防止复发。仍然需要有效治疗克罗恩氏病。
[0005]乳糜泻是一种主要影响小肠的自身免疫性疾病。典型的症状包含胃肠道问题，如慢性腹泻、腹胀、吸收不良和食欲不振。在美国，乳糜泻影响了约330万人。唯一已知的有效治疗是严格的终身无麸质饮食。然而，尽管在饮食方面做出了努力，但30％的确诊患者对该疾病的控制较差。乳糜泻的发病率正在上升，全球约有1％的人口受到影响。对于治疗乳糜泻的有效药物仍然存在未满足的医疗需求。JAK3依赖性细胞因子在乳糜泻的发病机理中起重要作用(贾布里(Jabri)等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，2017，198，3005
‑
14)。
[0006]JAK3酶的抑制阻断了许多关键促炎性细胞因子的信号传导。因此，JAK3抑制剂可能适用于治疗溃疡性结肠炎和其它胃肠炎性疾病，如克罗恩氏病、乳糜泻和免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎。JAK3抑制剂也可能可用于治疗如特应性皮炎等炎性皮肤疾病和炎性呼吸系统障碍，如过敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。另外，JAK3抑制剂也可用于治疗炎症在其中起显著作用的许多眼部疾病，如葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑
水肿、干眼症、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞(RVO)和特应性角膜结膜炎。
[0007]预计对JAK3的选择性优于对JAK1的选择性是有益的，因为有证据表明JAK3选择性允许保留潜在有益的细胞因子，如参与粘膜愈合的IL
‑
10、参与粘液屏障保护和上皮再生的IL
‑
22和参与肠上皮细胞增殖的IL
‑
6。对JAK3的选择性优于对JAK2的选择性也允许保留红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)信号传导。因此，需要提供相对于如JAK1、JAK2和TYK2等JAK激酶家族的其它成员为选择性JAK3抑制剂的新化合物。
[0008]最后，由于JAK/STAT途径对免疫系统的调节作用，全身性暴露于JAK抑制剂可能具有不利的全身性免疫抑制作用。因此，需要提供新的JAK3抑制剂，其在作用部位具有作用而没有显著的全身作用。具体地，为了治疗胃肠炎性疾病，如溃疡性结肠炎，需要提供新的JAK3抑制剂，其可以口服施用并以最小的全身性暴露实现在胃肠道中的治疗相关暴露。对于皮肤病，需要提供新的JAK3抑制剂，其可以以最小的全身性暴露局部施用于皮肤。
[0009]因此，需要提供相对于如JAK1、JAK2和TYK2等JAK激酶家族的其它成员为选择性JAK3抑制剂且具有最小全身性暴露的新化合物。

技术实现思路

[0010]在一个方面，本专利技术提供了具有作为JAK激酶抑制剂，更具体地作为JAK3抑制剂的活性的新化合物。
[0011]因此，本专利技术提供了式(I)的化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中
[0014]X是CH或N；
[0015]R1选自由以下组成的群组：
[0016][0017]其中任选地被1或2个F取代，
[0018]其中任选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自：
[0019](i)任选地被OH取代的C1‑6烷氧基，
[0020](ii)C1‑6烷基、卤素、CN、OH、NR
p
R
q
、
‑
NHCO2C1‑6烷基、
‑
NHSO2C1‑6烷基、5元环杂芳基、部分不饱和杂环，
[0021]其中C1‑6烷基任选地被NR
p
R
q
取代，
[0022]其中R
p
和R
q
各自独立地选自由H、C1‑6烷基、C2‑6烷基
‑
OH、C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6烷基
‑
芳基组成的群组，
[0023](iii)任选地被1至3个取代基取代的6元环杂环基，取代基独立地选自：
[0024](a)F、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
CF3、CF3、CHF2、CH2F、3至8元环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、连接至4至8元环杂环基的SO2、被4至8元环杂环基取代的C1‑6烷基、
‑
COCF3、
‑
C(O)S
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是CH或N；R1选自由以下组成的群组：其中任选地被1或2个F取代，其中任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)任选地被OH取代的C1‑6烷氧基，(ii)C1‑6烷基、卤素、CN、OH、NR
p
R
q
、
‑
NHCO2C1‑6烷基、
‑
NHSO2C1‑6烷基、5元环杂芳基、部分不饱和杂环，其中所述C1‑6烷基任选地被NR
p
R
q
取代，其中R
p
和R
q
各自独立地选自由H、C1‑6烷基、C2‑6烷基
‑
OH、C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6烷基
‑
芳基组成的群组，(iii)任选地被1至3个取代基取代的6元环杂环基，所述取代基独立地选自：(a)F、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
CF3、CF3、CHF2、CH2F、3至8元环环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、连接至4至8元环杂环基的SO2、被4至8元环杂环基取代的C1‑6烷基、
‑
COCF3、
‑
C(O)S
‑
C1‑6烷基、SO2‑
NHMe、SO2NMe2、SO2NR
x
R
y
、CONR
x
R
y
、CSNR
x
R
y
，(b)任选地被C1‑6烷氧基或CN取代的SO2C1‑6烷基，(c)任选地被C1‑6烷氧基取代的CO2C1‑6烷基，
(d)任选地被下列基团取代的COC1‑6烷基：OH、C1‑6烷氧基、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
SOC1‑6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基、CN或
–
S
‑
C1‑6烷基，并且其中所述6元环杂环基的碳可以任选地形成羰基，(iv)
‑
CH2‑
R5、
‑
CHMe
‑
R5其中R5是任选地被1至3个取代基取代的6元环杂环基，所述取代基独立地选自：(a)F、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CF3、CF3、CHF2、CH2F、3至8元环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、连接至4至8元环杂环基的SO2、被4至8元环杂环取代的C1‑6烷基、
‑
COCF3、
‑
C(O)S
‑
C1‑6烷基、SO2NR
x
R
y
、CONR
x
R
y
、CO2C1‑6烷基，(b)任选地被C1‑6烷氧基或CN取代的
‑
SO2C1‑6烷基，(c)任选地被C1‑6烷氧基或
‑
S
‑
C1‑6烷基取代的COC1‑6烷基，以及(v)
‑
CO
‑
R6其中R6是任选地被1至3个取代基取代的6元环杂环基，所述取代基独立地选自：(a)F、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
CF3、CF3、CHF2、CH2F、3至8元环环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、连接至4至8元环杂环基的SO2、被4至8元环杂环取代的C1‑6烷基、
‑
COCF3、
‑
C(O)S
‑
C1‑6烷基、SO2NR
x
R
y
、CONR
x
R
y
，(b)任选地被C1‑6烷氧基或CN取代的
‑
SO2C1‑6烷基，R
a
选自由C1‑6烷基、4至8元环杂环基、3至8元环环烷基和芳基组成的群组，其中所述4至8元环杂环基和所述3至8元环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
CO
‑
C1‑6烷基
‑
S
‑
C1‑6烷基和
‑
CO
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被OH、NR
x
R
y
、1至3个F、芳基、4至8元环杂环基、3至8元环环烷基或任选地被1至3个F取代的C1‑6烷氧基取代，R
x
和R
y
各自独立地选自H和C1‑6烷基，或R
x
和R
y
连接形成4至7元环杂环；R
b
是任选地被1至3个独立地选自C1‑6烷基和CO
‑
C1‑6烷基的取代基取代的4至8元环杂环基；R
c
是任选地被1至3个独立地选自C1‑6烷基和CO
‑
C1‑6烷基的取代基取代的4至8元环杂环基；R2选自由以下组成的群组：其任选地被1至3个R
k
取代，每个R
k
独立地为C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被NR
u
R
v
、OH、O
‑
C1‑4烷基、CN或1至3个F取代，其中同一碳上的两个R
k
取代基可以任选地形成螺C3‑5环烷基；R
u
和R
v
各自独立地选自H和C1‑4烷基；R选自由以下组成的群组：
其中R
s
和R
t
各自独立地选自由H、C3‑5环烷基和C1‑6烷基组成的群组，其中所述C1‑6烷基可以任选地被1至3个独立地选自由C1‑3烷氧基和
‑
S
‑
C1‑3烷基组成的群组的取代基取代，或R
s
和R
t
形成任选地被1至3个取代基取代的4至6元单环杂环基，所述取代基独立地选自由C1‑6烷基、C1‑3烷氧基、
‑
S
‑
C1‑3烷基和
‑
C1‑3烷基
‑
C1‑3烷氧基组成的群组；以及R3和R4各自独立地选自C1‑4烷基和H。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自C1‑2烷基和H。4.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自甲基和H。5.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为H。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的群组：其中任选地被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)任选地被OH取代的C1‑2烷氧基，(ii)C1‑2烷基、F、Cl、CN、OH、NR
p
R
q
、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：