噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂。具体而言，本发明专利技术涉及式I化合物及其可药用盐。此外，本发明专利技术涉及式I化合物的制备方法和使用其的方法以及含有所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗由TRPA1介导的疾病和病症，例如疼痛。例如疼痛。例如疼痛。

【技术实现步骤摘要】
噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
[0001]本申请为2018年3月7日提交的专利技术名称为“噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂”的PCT申请PCT/EP2018/055690的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2019年9月9日，申请号为201880016856.4。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2017年3月7日提交的国际专利申请号PCT/CN2017/075843和2018年1月30日提交的PCT/CN2018/074543的优先权权益，将其全文合并入本文作为参考。


[0004]本专利技术涉及噁二唑化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)阳离子通道拮抗剂的用途。

技术介绍

[0005]TRP通道是在人(和其它动物)的各种细胞类型的质膜上发现的一类离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，其基于序列同源性和功能被分成许多家族或组。瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1(TRPA1)是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙的通量调节膜电位。已显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被许多反应性化合物例如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物例如烟碱和薄荷醇激活，因此被认为作为化学传感器起作用。
[0006]许多已知的TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经源性炎症的刺激物。因此，预计TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活物的生物学作用的活性剂可用于治疗疾病例如哮喘及其恶化、慢性咳嗽和相关疾病，以及可用于治疗急性和慢性疼痛。最近，还显示组织损伤和氧化应激的产物(例如4
‑
羟基壬烯醛和相关化合物)激活TRPA1通道。这一发现为小分子TRPA1拮抗剂在治疗与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病中的应用提供了另外的理论依据，所述疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性哮喘和病毒诱发的肺炎。此外，最近的研究结果已经将TRPA1通道的激活与疼痛感知增加相关联(Kosugi等人,J.Neurosci 27,(2007)4443
‑
4451；Kremayer等人,Neuron 66(2010)671
‑
680；Wei等人,Pain 152(2011)582
‑
591)；Wei等人,Neurosci Lett 479(2010)253
‑
256))，从而为小分子TRPA1抑制剂在治疗疼痛病症中的应用提供了另外的理论依据。

技术实现思路

[0007]在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物、其立体异构体、其互变异构体及其盐：
[0008][0009]A选自取代和未取代的6
‑
6稠合双环杂芳基、取代和未取代的5
‑
6稠合双环杂芳基
和取代和未取代的6
‑
5稠合双环杂芳基。X选自键、C1‑4亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
和
‑
N(R1)
‑
，其中R1选自H和C1‑6烷基。B选自：(a)取代和未取代的C4‑6环烷基，其中，当取代时，与噁二唑部分的键和与取代基的键不在相邻的环碳原子上；(b)通过碳
‑
碳键与噁二唑部分结合的取代和未取代的稠合双环；(c)取代和未取代的稠合三环。
[0010]在其它实施方案中，提供了以下化合物、其立体异构体和其可药用盐：
[0011][0012][0013][0014][0015][0016][0017][0018][0019][0020][0021][0022][0023][0024][0025]在其它实施方案中，提供以下立体异构体化合物或其可药用盐：
[0026][0027][0028][0029][0030][0031][0032][0033][0034][0035][0036][0037][0038][0039][0040][0041]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0042][0043]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0044][0045]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0046][0047]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0048][0049]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0050][0051]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0052][0053]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0054][0055]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0056][0057]在另一项实施方案中，提供了以下结构的化合物或其可药用盐：
[0058][0059]一些另外的实施方案提供了药物组合物，其包含上述化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
[0060]一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于医学治疗。
[0061]一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防呼吸疾病。
[0062]一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于制备治疗或预防呼吸疾病的药物。
[0063]一些另外的实施方案提供了治疗哺乳动物的呼吸疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
[0064]一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于调节TRPA1活性。
[0065]一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症。
[0066]一些另外的实施方案提供了如上所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0067]一些另外的实施方案提供了用于调节TRPA1活性的方法，所述方法包括使TRPA1与如上所述的化合物或其可药用盐接触。
[0068]一些另外的实施方案提供了治疗哺乳动物的由TRPA1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
[0069]专利技术详述
[0070]定义
[0071]除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下特定术语和短语定义如
下：
[0072]术语“部分”和“取代基”是指原子或化学键合的一组原子，其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接，从而形成分子的一部分。
[0073]术语“取代的”是指该化合物或部分的至少一个氢原子被另一个取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体:其中：(i)A选自：(i)A选自：
(ii)X是C1‑4亚烷基；且(iii)B选自：
2.药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体和可药用载体、稀释剂或赋形剂。3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体或如权利要求2所述的药物组合物，用于医学治疗。4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体或如权利要求2所述的药物组合物，用于治疗或预防呼吸疾病。5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体或如权利要求2所述的药物组合物，用于制备治疗或预防呼吸疾病的药物。6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体或如权利要求2所述的药物组合物，用于调节TRPA1活性。7.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体或如权利要求2所述的药物组合物，用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病症。8.如权利要求7所述用途的化合物或其可药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈慧芬，B，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：