OGA抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术涉及O

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】OGA抑制剂化合物


[0001]本专利技术涉及具有式(I)所示结构的O
‑
GlcNAc水解酶(OGA)抑制剂
[0002][0003]其中这些基团如在说明书中所定义。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物、用于制备此类化合物和组合物的方法、以及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中OGA的抑制是有益的障碍的用途，这些障碍是例如tau蛋白病，特别是阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹；和伴有tau病理学的神经退行性疾病，特别是由C9ORF72突变引起的肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆；或α突触核蛋白病，特别是帕金森病、由帕金森病引起的痴呆(或由帕金森病引起的神经认知障碍)、路易体痴呆、多系统萎缩、以及由戈谢氏病引起的α突触核蛋白病。

技术介绍

[0004]O
‑
GlcN酰化是蛋白质的可逆修饰，其中N
‑
乙酰基
‑
D
‑
葡糖胺残基被转移至丝氨酸残基和苏氨酸残基的羟基基团，产生O
‑
GlcN酰化蛋白。已经在真核生物的胞质溶胶和细胞核中鉴定了超过1000种这样的靶蛋白。该修饰被认为调节大范围的细胞过程，包括转录、细胞骨架过程、细胞周期、蛋白酶体降解和受体信号传导。
[0005]O
‑
GlcNAc转移酶(OGT)和O
‑
GlcNAc水解酶(OGA)是描述向靶蛋白添加(OGT)或从靶蛋白去除(OGA)O
‑
GlcNAc的仅有的两种蛋白质。OGA最初于1994年从脾脏制剂中纯化，1998年鉴定为由脑膜瘤表达的抗原，并且称为MGEA5，由作为细胞胞质区室中的单体的916个氨基酸(102915道尔顿)组成。它与ER相关的和高尔基体相关的糖基化过程(其对于蛋白质的运输和分泌是重要的)不同，并且不同于OGA具有酸性pH最佳值，而OGA在中性pH下显示出最高活性。
[0006]具有双天冬氨酸催化中心的OGA催化结构域位于该酶的N
‑
末端部分，该酶的侧翼是两个柔性结构域。C
‑
末端部分由其前面是茎结构域的推定的HAT(组蛋白乙酰转移酶结构域)组成。尚未证明HAT结构域具有催化活性。
[0007]O
‑
GlcN酰化蛋白以及OGT和OGA本身在脑和神经元中特别丰富，表明这种修饰在中枢神经系统中起重要作用。实际上，研究证实O
‑
GlcN酰化代表了促进神经元通讯、记忆形成和神经退行性疾病的关键调节机制。此外，已经显示OGT对于几种动物模型中的胚胎发生是必需的，并且ogt无效小鼠是胚胎致死的。OGA对于哺乳动物的发育也是必不可少的。两项独立研究表明，OGA纯合无效小鼠在出生后存活不过24
‑
48小时。Oga缺失导致幼崽中糖原动员
的缺陷，并且它在源自纯合敲除胚胎的MEF中导致基因组不稳定性相关的细胞周期停滞。杂合动物存活至成年期，但它们在转录和代谢方面均表现出改变。
[0008]已知O
‑
GlcNAc循环中的扰动影响慢性代谢疾病，例如糖尿病以及癌症。Oga杂合性抑制了Apc
‑
/+小鼠癌症模型中的肠道肿瘤发生，并且Oga基因(MGEA5)是一种有记录的人糖尿病易感基因位点。
[0009]此外，O
‑
GlcNAc修饰已经在几种参与神经退行性疾病的发展和进展的蛋白质上被鉴定，并且已表明O
‑
GlcNAc水平的变化与Tau在阿尔茨海默氏病中形成神经原纤维缠结(NFT)蛋白的相关性。此外，已经描述了帕金森病中α
‑
突触核蛋白的O
‑
GlcN酰化(Levine,PM,等人PNAS[美国国家科学院院刊]2019年1月29日,第116卷,第5期,第1511
‑
1519页；Lewis,YE等人ACS Chem Biol.[ACS化学生物学]2017年4月21日,第2卷,第4期,第1020
‑
1027页；Marotta,NP等人Nat Chem.[自然化学]2015年11月,第卷第11期,第913
‑
20页)。
[0010]在中枢神经系统中已经描述了六种tau剪接变体。Tau在17号染色体上编码，并且其中在中枢神经系统中表达的最长剪接变体由441个氨基酸组成。这些同种型的不同之处在于位于微管结合结构域内的两个N
‑
末端插入物(外显子2和3)和外显子10。在tau蛋白病中外显子10是值得考虑的目标，因为它具有多个突变，使得tau易于聚集，如下所述。Tau蛋白结合并稳定神经元微管细胞骨架，这对于调节细胞器沿轴突区室的细胞内运输是重要的。因此，tau在轴突的形成和维持其完整性中起重要作用。此外，还提出了树突棘生理学中的作用。
[0011]Tau聚集是多种所谓的tau蛋白病的潜在原因之一，例如PSP(进行性核上性麻痹)、唐氏综合征(DS)、FTLD(额颞叶痴呆)、FTDP
‑
17(伴有帕金森综合征
‑
17的额颞痴呆)、皮克氏病(Pick
’
s disease，PD)、CBD(皮质基底节变性)、嗜银颗粒疾病(agryophilic grain disease，AGD)和AD(阿尔茨海默氏病)。此外，tau病理学伴有其他神经退行性疾病，例如由C9ORF72突变引起的肌萎缩侧索硬化(ALS)或FTLD。在这些疾病中，tau通过过度磷酸化进行翻译后修饰，这被认为是使tau从微管分离并使其易于聚集。tau的O
‑
GlcN酰化调节磷酸化的程度，因为携带O
‑
GlcNAc残基的丝氨酸或苏氨酸残基不适于磷酸化。这有效地使得tau不易于从微管分离并且减少聚集成最终导致神经毒性和神经元细胞死亡的神经毒性缠结。这种机制还可以减少神经元通过脑中相互连接的回路释放的tau聚集体的细胞间扩散，最近已经讨论这会加速tau相关性痴呆的病理学。实际上，从AD患者的脑中分离的过度磷酸化的tau显示出显著降低的O
‑
GlcN酰化水平。
[0012]施用于JNPL3 tau转基因小鼠的OGA抑制剂成功地减少了NFT形成和神经元损失而没有明显的副作用。该观察结果已在另一种tau蛋白病啮齿动物模型中得到证实，其中可诱导FTD中发现的突变tau的表达(tg4510)。OGA的小分子抑制剂的给药在减少tau聚集的形成和减弱皮质萎缩和脑室扩大方面是有效的。
[0013]此外，淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的O
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GlcN酰化有利于通过非淀粉样蛋白生成途径加工以产生可溶性APP片段并避免导致AD相关淀粉样蛋白
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β(Aβ)形成的切割。
[0014]通过抑制OGA维持tau的O
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GlcN酰化代表了减少上述神经退行性疾病中的tau
‑
磷酸化和tau
‑
聚集从而减弱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，或其氘化形式，其中X1和X2各自独立地选自CR4和N，条件是X1或X2中的一个是N；R1选自下组，该组由以下组成：任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基，该组由以下组成：卤代、
‑
CN、
‑
OC1‑4烷基、OH、
‑
C(＝O)NR
x
R
y
，选自下组的5或6元杂芳基，该组由以下组成：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基，以及任选地被独立选择的一个或多个卤代取代基取代的C3‑6环烷基，其中该5或6元杂芳基任选地被独立选择的一个或两个C1‑4烷基取代基取代；被氧杂环丁烷基取代的C1‑6烷基，其中两个偕氢被氧杂环丁烷亚基替换的C1‑6烷基；四氢吡喃基；以及选自下组的5或6元杂芳基，该组由以下组成：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个或两个取代基取代，该组由以下组成：卤代和C1‑4烷基；条件是
‑
OC1‑4烷基或
‑
OH取代基在存在时是远离二环核的氮原子的至少两个碳原子；其中R
x
和R
y
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1‑4烷基、单卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷基、和C3‑6环烷基；或R
x
和R
y
连同它们所附接的氮原子一起形成选自下组的杂环基环，该组由以下组成：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；R2和R4在存在时各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤代、C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R3选自下组，该组由以下组成：(a)选自下组的5或6元单环芳基或杂芳基基团，该组由以下组成：吡唑基、苯基和吡啶基；其各自被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下组成：卤代、C1‑4烷基、
‑
CN、单卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、单卤代C1‑4烷氧基、多卤代C1‑4烷氧基、
‑
(C＝O)C1‑4烷基、和Het；并且其中至少一个取代基位于与将R4与二环核结合的NH接头呈邻位的碳原子处；或(b)选自下组的9至10元二环杂芳基基团，该组由以下组成：1H
‑
吲唑基、1H
‑
苯并[d]咪唑基、1,8
‑
萘啶基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪基、吲嗪基、1H
‑
吲哚基、喹啉基、异喹啉基、和噻唑并[4,5
‑
b]吡啶基；其任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下组成：卤代、C1‑4烷基、
‑
CN、单卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、单卤代C1‑4烷氧基、多卤代C1‑4烷氧基、
‑
(C＝O)C1‑4烷基、和Het；
其中Het选自下组，该组由以下组成：吡唑基、苯基、吡啶基，其任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下组成：卤代、C1‑4烷基、
‑
CN、C1‑4烷氧基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；用于作为药物使用。2.一种具有式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，或其氘化形式，其中X1和X2各自独立地选自CR4和N，条件是X1或X2中的一个是N；R1选自下组，该组由以下组成：未经取代的C2‑6烷基；被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基，该组由以下组成：卤代、
‑
CN、
‑
OC1‑4烷基、OH、
‑
C(＝O)NR
x
R
y
，选自下组的5或6元杂芳基，该组由以下组成：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基，以及任选地被独立选择的一个或多个卤代取代基取代的C3‑6环烷基，其中该5或6元杂芳基任选地被独立选择的一个或两个C1‑4烷基取代基取代；被氧杂环丁烷基取代的C1‑6烷基，其中两个偕氢被氧杂环丁烷亚基替换的C1‑6烷基；四氢吡喃基；以及选自下组的5或6元杂芳基，该组由以下组成：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个或两个取代基取代，该组由以下组成：卤代和C1‑4烷基；条件是
‑
OC1‑4烷基或
‑
OH取代基在存在时是远离二环核的氮原子的至少两个碳原子；其中R
x
和R
y
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1‑4烷基、单卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷基、和C3‑6环烷基；或R
x
和R
y
连同它们所附接的氮原子一起形成选自下组的杂环基环，该组由以下组成：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；R2和R4在存在时各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤代、C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R3选自下组，该组由以下组成：(a)选自下组的5或6元单环芳基或杂芳基基团，该组由以下组成：吡唑基、苯基和吡啶基；其各自被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下组成：卤代、C1‑4烷基、
‑
CN、单卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、单卤代C1‑4烷氧基、多卤代C1‑4烷氧基、
‑
(C＝O)C1‑4烷基、和Het；并且其中至少一个取代基位于与将R4与二环核结合的NH接头呈邻位的碳原子处；或(b)选自下组的9至10元二环杂芳基基团，该组由以下组成：1H
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吲唑基、1H
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苯并[d]咪唑基、1,8
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萘啶基、吡唑并[1,5
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a]吡啶基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪基、吲嗪基、1H
‑
吲哚基、喹啉基、异喹啉基、和噻唑并[4,5
‑
b]吡啶基；其
任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下组成：卤代、C1‑4烷基、
‑
CN、单卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、单卤代C1‑4烷氧基、多卤代C1‑4烷氧基、
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(C＝O)C1‑4烷基、和Het；其中Het选自下组，该组由以下组成：吡唑基、苯基、吡啶基，其任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下组成：卤代、C1‑4烷基、
‑
CN、C1‑4烷氧基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3选自下组，该组由以下组成：(a)选自下组的5或6元单环芳基或杂芳基基团，该组...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：