用作T细胞激活剂的经取代的杂芳基化合物制造技术

公开了式(I)的化合物：(I)或其盐，其中：X是CR6或N；Y是CR3或N；R1、R2、R3、R4、R5、R6和m是本文定义的。还公开了使用此类化合物抑制二酰甘油激酶α(DGKα)和二酰甘油激酶ζ(DGKζ)中之一或两者的活性的方法以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗病毒感染和增殖性障碍，诸如癌症。诸如癌症。诸如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作T细胞激活剂的经取代的杂芳基化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月23日提交的印度临时申请号201911053558的权益，将其以其整体并入本文。
[0003]说明书
[0004]本专利技术总体上涉及激活T细胞、促进T细胞增殖和/或展现出抗肿瘤活性的经取代的杂芳基化合物。本文提供了经取代的杂芳基化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本专利技术进一步涉及包含根据本专利技术的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗增殖性障碍(诸如癌症)和病毒感染。

技术介绍

[0005]人癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,(2006)Science 314:268
‑
74)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。然而，尽管在临床前模型和患者中观察到对癌症的内源性免疫应答，但是这种应答是无效的，并且已确立的癌症被认为是“自身”的并且被免疫系统所耐受。通过促成这种耐受状态，肿瘤可能利用若干种不同的机制来主动破坏抗肿瘤免疫力。这些机制包括功能异常的T细胞信号传导(Mizoguchi等人,(1992)Science 258:1795
‑
98)、抑制性调节细胞(Facciabene等人,(2012)Cancer Res.72:2162
‑
71)以及肿瘤对内源“免疫检查点”的共同选择(co
‑
opting)以逃避免疫破坏，所述免疫检查点用于下调适应性免疫应答的强度并且保护正常组织免受的附带损害(Topalian等人,(2012)Curr.Opin.Immunol.24:1
‑
6；Mellman等人(2011)Nature 480:480
‑
489)。
[0006]二酰甘油激酶(DGK)是介导二酰甘油向磷脂酸转化从而终止通过TCR信号传导通路传播的T细胞功能的脂质激酶。因此，DGK用作细胞内检查点，并且对DGK的抑制预期增强T细胞信号传导通路和T细胞激活。支持性证据包括显示出高反应性T细胞表型和改善的抗肿瘤免疫活性的DGKα或DGKζ的敲除小鼠模型(Riese M.J.等人,Journal of Biological Chemistry,(2011)7:5254
‑
5265；Zha Y等人,Nature Immunology,(2006)12:1343；Olenchock B.A.等人,(2006)11:1174
‑
81)。此外，观察到从人肾细胞癌患者分离的肿瘤浸润淋巴细胞过表达DGKα，从而导致受抑制的T细胞功能(Prinz,P.U.等人,J Immunology(2012)12:5990
‑
6000)。因此，DGKα和DGKζ被视为癌症免疫疗法的靶标(Riese M.J.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:108；Chen,S.S.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:130；Avila
‑
Flores,A.等人,Immunology and Cell Biology(2017)95:549
‑
563；Noessner,E.,Front Cell Dev Biol.(2017)5:16；Krishna,S.,等人,Front Immunology(2013)4:178；Jing,W.等人,Cancer Research(2017)77:5676
‑
5686)。
[0007]仍然需要可用作DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物。另外，仍然需要可用作DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物，所述化合物具有相对于其他二酰甘油激
酶、蛋白激酶和/或其他脂质激酶的选择性。
[0008]因此，安全且在恢复T细胞激活、降低抗原阈值、增强抗肿瘤功能和/或克服一种或多种内源性免疫检查点(诸如PD
‑
1、LAG
‑
3和TGFβ)的抑制作用方面有效的药剂对于治疗患有增殖性障碍(诸如癌症)以及病毒感染的患者而言将是重要的补充。

技术实现思路

[0009]申请人已经发现了具有作为DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的活性的化合物。此外，申请人已经发现了具有作为DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的活性并且具有相对于其他二酰甘油激酶、蛋白激酶和/或其他脂质激酶的选择性的化合物。提供的这些化合物可用作药物，所述药物具有希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和对其成药性重要的毒性值。
[0010]本专利技术提供了可用作DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂的式(I)的经取代的杂芳基化合物，包括其盐或前药。
[0011]本专利技术还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
[0012]本专利技术还提供了一种治疗与DGKα、DGKζ、或DGKα和DGKζ两者的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者施用式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
[0013]本专利技术还提供了用于制备所述式(I)的化合物和/或其盐的方法和中间体。
[0014]本专利技术还提供了一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用于疗法。
[0015]本专利技术还提供了式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐用于制造治疗增殖性障碍(诸如癌症)和病毒感染的药剂的用途。
[0016]式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈病毒感染和各种增殖性障碍，诸如癌症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防多种治疗领域中的疾病或障碍(诸如病毒感染和癌症)或减缓其进展。
[0017]随着本公开文本的继续，将以扩展的形式阐述本专利技术的这些和其他特征。
具体实施方式
[0018]本专利技术第一方面提供了至少一种式(I)的化合物：
[0019][0020]或其盐，其中：
[0021]X是CR6或N；
[0022]Y是CR3或N；
[0023]R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
e
或
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其盐，其中：X是CR6或N；Y是CR3或N；R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
e
或
‑
P(O)R
e
R
e
；每个R
1a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3或
‑
NR
a
R
a
；每个R
a
独立地是H或C1‑3烷基；每个R
e
独立地是被零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基或C1‑3烷基；R2是H、被零至4个R
2a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
2a
取代的C2‑3烯基、或被零至4个R
2a
取代的C3‑4环烷基；每个R
2a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、C3‑4环烷基、C3‑4烯基或C3‑4炔基；R3是H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基、C3‑4环烷基、C3‑4氟环烷基、
‑
NO2或被零至2个R
3a
取代的吡啶基；每个R
3a
是卤基、
‑
CN、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；R4是C6‑
10
芳基或5至14元杂芳基，各自被零至4个R
4a
取代；每个R
4a
独立地是卤基
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑4烷氧基、
‑
O(CH)1‑3O(C1‑3烷基)、
‑
O(CH)1‑3NR
c
R
c
、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑4烷基)、
‑
C(O)N(C1‑4烷基)2、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
P(O)(C1‑3烷基)2、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
(CH2)0‑3R
4b
、
‑
O(CH2)0‑3R
4b
、
‑
NR
a
R
4b
或
‑
C(O)R
4b
，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R
4c
取代；R
4b
是C3‑7环烷基、4至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，各自被零至4个R
4d
取代；每个R
4c
独立地是卤基、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷氧基、
‑
O(C1‑2氟烷基)或
‑
NR
a
R
a
；每个R
4d
独立地是卤基、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基、C1‑3烷氧基或
‑
NR
a
R
a
；每个R
c
独立地是H或C1‑2烷基；每个R5独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、被零至4个R
g
取代的C1‑6烷基、被零至4个R
g
取代的C1‑3烷氧基、被零至4个R
g
取代的C2‑4烯基、被零至4个R
g
取代的C2‑4炔基、被零至4个R
g
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
g
取代的苯基、被零至3个R
g
取代的噁二唑基、被零至4个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(被零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基)，或者附接至同一碳原子的两个R5形成＝
O；每个R
g
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH2)1‑2O(C1‑2烷基)、C3‑5环烷基或
‑
NR
c
R
c
；每个R6是H、F、Cl、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3或
‑
OCH3；m是零、1、2或3；并且n是零、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至3个R
1a
取代的环丙基、被零至3个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
CH3或
‑
P(O)(CH3)2；每个R
1a
独立地是F、Cl或
‑
CN；每个R
a
独立地是H或C1‑3烷基；R2是H、被零至2个R
2a
取代的C1‑2烷基或被零至2个R
2a
取代的C2‑3烯基；每个R
2a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、环丙基、C3‑4烯基或C3‑4炔基；R3是H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑2烷基、C1‑2氟烷基、C3‑4环烷基、
‑
NO2或被零至2个R
3a
取代的吡啶基；R4是苯基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并[d]噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪基、吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶基或噻吩并[3,2
‑
b]吡啶基，各自被零至3个R
4a
取代；每个R
4a
独立地是F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑4烷基
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑3烷氧基、
‑
O(CH)1‑2NR
c
R
c
、
‑
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑3烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑3烷基)、
‑
C(O)N(C1‑3烷基)2、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑2烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑2烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑3烷基)、
‑
S(O)2(C1‑2烷基)、
‑
(CH2)0‑3R
4b
、
‑
O(CH2)0‑3R
4b
、
‑
NR
a
R
4b
或
‑
C(O)R
4b
，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R
4c
取代；R
4b
是C3‑6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，各自被零至3个R
4d
取代；每个R
4c
独立地是卤基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、
‑
O(C1‑2氟烷基)或
‑
NR
a
R
a
；每个R
4d
独立地是F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑2烷基、C1‑2氟烷基、C1‑2烷氧基或
‑
NR
a
R
a
；每个R5独立地是F、
‑
CN、
‑
OH、被零至4个R
g
取代的C1‑5烷基、被零至3个R
g
取代的C1‑2烷氧基、被零至4个R
g
取代的C2‑3烯基、被零至4个R
g
取代的C2‑3炔基、被零至4个R
g
取代的C3‑4环烷基、被零至3个R
g
取代的苯基、被零至3个R
g
取代的噁二唑基、被零至3个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(被零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基)，或者附接至同一碳原子的两个R5形成＝O；每个R6是H、F或
‑
CH3；并且m是零、1、2或3。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物或其盐，其中：
X是N并且Y是CR3；或X是N并且Y是N；R1是
‑
CN；R2是
‑
CH3；R3是H；R4是苯基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪基、吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶基或噻吩并[3,2
‑
b]吡啶基，各自被零至2个R
4a
取代；每个R
4a
独立地是F、Br、
‑
OH、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3或氟苯基；每个R5独立地是氢、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；并且每个R6是H。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其盐，其中：X是N；并且Y是CR3。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其盐，其中：X是N；并且Y是N。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其盐，其中m是1或2。7.根据权利要求1
‑
3和6中任一项所述的化合物或其盐，其具有选自以下的结构：8.根据权利要求1
‑
3或6中任一项所述的化合物或其盐，其具有选自以下的结构：
9.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物是：4
‑
((2S,5R)
‑
2,5
‑
二乙基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲腈(1)；4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：U，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：