作为BCL-2抑制剂的磺酰基苯甲酰胺衍生物制造技术

本公开涉及作为BCL

【技术实现步骤摘要】
作为BCL
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2抑制剂的磺酰基苯甲酰胺衍生物


[0001]本公开提供了Bcl
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2蛋白抑制剂和治疗疾病、病症或病况的治疗方法，其中对Bcl
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2蛋白的抑制提供了益处。

技术介绍

[0002]细胞凋亡，即程序性细胞死亡的过程，是维持组织稳态的重要生物过程。已有研究表明，细胞凋亡在哺乳动物中调节早期胚胎发育。在生命后期，细胞死亡是一种默认机制，通过这种机制，潜在的危险细胞，例如携带癌性缺陷的细胞被去除。目前已知有几种凋亡途径。主要的凋亡途径之一涉及Bcl
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2家族蛋白，该家族蛋白是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。参见Danial 和Korsmeyer，Cell 116:205
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219(2004)。结构同源性结构域BH1、 BH2、BH3和BH4是Bcl
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2家族蛋白的特征。Bcl
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2家族蛋白可根据每种蛋白质包含的同源结构域数量及该蛋白质的生物活性(即，具有促凋亡功能还是抗凋亡功能)进一步分为三个亚家族。
[0003]Bcl
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2蛋白的第一亚组包含具有所有四个同源结构域(即，BH1、 BH2、BH3和BH4)的蛋白质。此类蛋白质的一般作用是抗凋亡作用，即阻止细胞启动细胞死亡过程。蛋白质诸如Bcl
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2、Bcl
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w、Bcl
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xL、 Mcl
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1和Bfl
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1/A1是该第一亚组的成员。属于Bcl
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2蛋白的第二亚组的蛋白质包含三个同源结构域BH1、BH2和BH3，并具有促凋亡作用。该第二亚组的两个主要代表性蛋白质是Bax和Bak。Bcl
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2蛋白的第三亚组由仅含有BH3结构域的蛋白质组成，该亚组的成员通常被称为“仅含BH3的蛋白(BH3
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only protein)”。它们对细胞的生物学作用是促细胞凋亡作用。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、 Bmf和Puma是该第三亚家族蛋白的示例。Bcl
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2家族蛋白调节细胞死亡的确切机制尚不完全清楚。在Bcl
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2家族蛋白调节细胞死亡的一个假设中，仅含BH3的蛋白根据其调节功能进一步分为“激活剂
”ꢀ
(例如Bim和Bid蛋白)或“增敏剂”(例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、 Bmf和Puma蛋白)。
[0004]维持组织稳态的关键之一是在细胞中Bcl
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2蛋白的三个亚组之间实现相互作用的平衡。研究已经阐明了Bcl
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2家族蛋白的促凋亡亚组和抗凋亡亚组相互作用以使细胞经历程序性细胞死亡的机制。在细胞中接收到细胞内或细胞外信号后，仅含BH3的蛋白的翻译后或转录激活发生。仅含BH3的蛋白是凋亡级联的主要诱导剂，该级联包括的一个步骤为激活细胞中线粒体膜上的促凋亡蛋白Bax和Bak。在激活已经锚定在线粒体膜上或迁移到该膜上的Bax和/或Bak后， Bax和/或Bak发生寡聚，导致线粒体外膜透化(MOMP)、细胞色素C的释放以及效应子半胱天冬酶在下游的激活，最终导致细胞凋亡。一些研究者假设某些仅含BH3的蛋白，例如Puma、Bim、Bid 是“激活剂”，原因是这些蛋白质与促凋亡蛋白Bax和Bak直接结合以启动MOMP，而其他仅含BH3的蛋白，例如Bad、Bik和Noxa 是“增敏剂”，并通过结合抗凋亡蛋白，例如Bcl
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2、Bcl
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xL、Bcl
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w、 Mcl
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1来间接诱导Bax和Bak寡聚化，并置换和“释放”“激活剂”，即仅含BH3的蛋白，该仅含BH3的蛋白随后结合并激活促凋亡蛋白，例如Bax、Bak以诱导细胞死亡。其他研究表明抗凋亡蛋白与Bax 和Bak直接结合或螯合，并且所有仅含BH3的蛋白通过结合抗凋亡蛋白，例如Bcl
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2、Bcl
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xL、Bcl
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w、Mcl
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1来调节这种相互作用，从而导
致Bax和Bak的释放。参见Adams和Cory，Oncogene26:1324
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1337(2007)；和Willis等人，Science 315:856
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859(2007)。尽管抗凋亡Bcl
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2家族蛋白和促凋亡Bcl
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2家族蛋白调节细胞凋亡的确切相互作用仍在研究中，但有大量科学证据表明抑制仅含BH3的蛋白与抗凋亡Bcl
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2家族蛋白结合的化合物促进细胞凋亡。
[0005]细胞凋亡途径的失调涉及许多重大疾病的病理学，诸如神经退行性病况(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病况。
[0006]下调的细胞凋亡(尤其是Bcl
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2家族蛋白)可能涉及癌性恶性肿瘤的发作。例如，研究表明，抗凋亡蛋白Bcl
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2和Bcl
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xL在许多癌细胞类型中过表达。参见Zhang，Nature Reviews Drug Discovery 1:101 (2002)；Kirkin等人，Biochimica et Biophysica Acta 1644:229
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249 (2004)；和Amundson等人，Cancer Research 60:6101
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6110(2000)。这种失调的作用是改变的细胞得以存活，否则这些细胞在正常条件下会发生凋亡。这些与增殖失调有关的缺陷的重复被认为是癌性进化的起点。另外，研究表明，仅含BH3的蛋白在患病动物中表达时可作为肿瘤抑制剂。
[0007]这些发现为靶向癌症的药物发现提供了可能的新策略。如果可模拟仅含BH3的蛋白作用的小分子能够进入细胞并克服抗凋亡蛋白的过表达，那么就有可能重置凋亡过程。这种策略的优势在于，它可以缓解通常由凋亡失调(异常存活)导致的耐药性问题。靶向癌症中Bcl
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2和Bcl
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X
L
以恢复癌细胞敏感性并克服癌细胞对细胞凋亡的抗性的治疗策略已有综述。参见Adams等人，Science 281:1322 (1998)；和Reed,Adv.Pharmacol.41:501(1997)；Reed等人，J. Cell.Biochem.60:23(1996)。
[0008]血小板还含有通过内在凋亡途径进行程序性细胞死亡所必需的凋亡机制，例如Bax、Bak、Bcl
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xL、Bcl
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2、细胞色素c、caspase
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9、 caspase
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3和APAF
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1。尽管循环血小板的产生是正常的生理过程，但许本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：环X为含有一个或多个其他不饱和度的5元或6元环；每个R1独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和卤素；p为0、1或2；环Y为包括至少一个S并任选地含有一个或多个选自O、N或S的其他杂原子，并含有一个或多个不饱和度的5元至9元单环或稠合环系；每个R2独立地选自(CH2)
t
‑
R4、CONH
‑
R4、NHC(O)
‑
R4、NHR4和(C≡C)
‑
R4；每个R4独立地为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、芳基、C3‑
10
杂环基、杂芳基；每个R4可被以下基团中的一者或多者取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、卤素、C3‑6环烷基、C3‑6杂环基、OSO2CH3、NH2、NHC1‑6烷基、N(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基、OH、C1‑6烷基
‑
OH、C2‑6烷基(OH)(C3‑6环烷基)、C1‑6卤代烷基
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OH、C3‑6环烷基
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OH、C1‑6烷基
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COOH、C1‑6烷基
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O
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C1‑6烷基、CN、C1‑6烷基
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CN、C1‑6烷基
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NHC(O)
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C1‑6烷基和C1‑6烷基
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C(O)NH
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C1‑6烷基；q为1或2；每个t为0、1、2、3、4、5或6；环Z为任选地含有一个或多个O的饱和6元环；每个R3选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和OH中的一者或多者；并且r为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环X为6元环己烯基环，并且所述化合物为式Ix的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中p为2，并且每个R1取代同一原子。4.根据权利要求3所述的化合物，其中每个R1为C1‑6烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中每个R1为甲基。6.根据权利要求4所述的化合物，其中每个甲基取代哌嗪
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亚甲基与式Ixi化合物的所示连接点的对位：7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中环Y为噻吩。8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述S原子位于环X的α位，并且所述化合物为式Iy的化合物：
9.根据权利要求1
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8中任一项所述的化合物，其中q为1。10.根据权利要求10所述的化合物，其中每个R2独立地为(CH2)
t
‑
R4。11.根据权利要求10所述的化合物，其中t为0，并且R4直接取代所示噻吩。12.根据权利要求11所述的化合物，其中q为1，并且R4取代所示噻吩环中所示S的β位，并且所述化合物为式Iyi的化合物：13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4为芳基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4为苯基。15.根据权利要求13或14所述的化合物，其中R4被以下基团中的一者或多者取代：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、OH、C1‑6烷基
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OH和C1‑6卤代烷基
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OH。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4被以下基团中的一者或多者取代：卤素、C1‑6烷基
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OH和C1‑6卤代烷基
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OH。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的化合物，其中环Z选自取代的环己基和1,4
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二氧杂环己烷。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述环己基的同一原子被甲基和OH基团中的每一者取代，并且所述取代位于与所示胺的连接点的对位：
19.根据权利要求18所述的化合物，所述化合物具有所示立体化学：20.根据权利要求18所述的化合物，所述化合物具有所示立体化学：21.一种化合物或其药学上可接受的盐，选...

【专利技术属性】
技术研发人员：李东波，陈建勇，刘方，陈浩，查显旵，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：