【技术实现步骤摘要】
作为IAP拮抗剂的三环杂环化合物
[0001]本披露涉及新的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂/拮抗剂以及治疗其中IAP蛋白的抑制/拮抗作用提供益处的病症和疾病的治疗方法。本专利技术的抑制剂有效地与IAP蛋白(包括cIAPl、cIAP2和XIAP)结合。
技术介绍
[0002]细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种对稳态、正常发育、宿主防御和抑制肿瘤发生至关重要的细胞过程。细胞凋亡的错误调节与许多人类疾病(包括癌症)有关,现在人们认识到对细胞凋亡的抗性是癌症的特征。因此,关键细胞凋亡调节因子的靶向已成为开发人类癌症治疗新方法的有吸引力的策略。
[0003]大多数当前癌症疗法(包括化疗药剂、放射和免疫疗法)都间接诱导癌细胞凋亡。因此,癌细胞无法执行细胞凋亡程序(由于正常细胞凋亡机制缺陷)通常与对化疗、放射或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抗性增加有关。人类癌症对当前疗法的这种原发性或获得性抗性(由于细胞凋亡缺陷)是当前癌症疗法中的主要问题。
[0004]为了改善癌症患者的生存和生活质量,当前和未来在设计和开发新的分子靶标
‑
特异性抗癌疗法方面的努力包括特异性靶向癌细胞对细胞凋亡的抗性的策略。在此方面,靶向在直接抑制癌细胞凋亡中发挥核心作用的负调节因子代表了一种非常有前景的新抗癌药物设计治疗策略。
[0005]一类细胞凋亡的中枢负调节因子是凋亡抑制蛋白(IAP)。IAP蛋白家族包含8个成员,即XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML
‑
IAP、存活蛋白和BRUCE( ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种具有式I的化合物:其中:W是O、S、S(O)2、NR
a
、
‑
C(=O)或CR
a
R
b
,其中R
a
和R
b
各自独立地选自H、卤代、C1‑
C6烷基、OH或C3‑
C6环烷基;X和Y各自独立地是C或N;
‑‑‑‑‑‑
表示单键或双键;R1选自任选地被选自R
1A
的一个或多个基团取代的杂环基或杂芳基;并且R
1A
选自CN、
‑
C1‑
C6烷基
‑
CN、
‑
C(=O)
‑
NH2、卤代、OH、COOH、NH2、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(=O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(=O)
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基
‑
NH2、
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、或4
‑
6元杂环基;或者两个R
1A
与它们所附接的碳原子一起形成C3‑
C6环烷基或
‑
C(=O);R2和R3各自独立地选自H或C1‑
C6烷基;或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成C3‑
C6环烷基或C3‑
C6杂环基;R4选自任选地被一个或多个R
4a
取代的苯基、C2‑
C6烷基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基,或C1‑
C6烷基或
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C6环烷基;并且R
4a
选自CN、卤代、OH、NH2、氧代、COOH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基;任选地,R
a
和R
4a
与它们所附接的原子一起可以形成5
‑
6元碳环基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基,其任选地被卤代、C1‑
C6烷基、或OH中的一个或多个取代;R5和R6各自独立地选自H或C1‑
C6烷基;R7选自C1‑
C6烷基,优选地C1‑
C3烷基;环A选自5
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基或5
‑
8元杂环基,其任选地被选自R8的一个或多个基团取代;并且R8选自C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基
‑
OH、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基(C1‑
C6烷氧基)
‑
C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C6环烷基、氧代、4
‑
7元杂环基、
‑
NH
‑4‑
7元杂环基、
‑
C1‑
C6烷基
‑4‑
7元杂环基、
‑
C1‑
C6烷基(OH)
‑4‑
7元杂环基、CN、
‑
C1‑
C6烷基
‑
CN、
‑
COOH、
‑
OH、氨基、卤代、
‑
NH
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、
‑
N(S(O)2‑
C1‑
C6烷基)2、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OH、
‑
C1‑
C6卤代烷基
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基(OH)
‑
OH、
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、
‑
P(O)
‑
(C1‑
C6烷基)2、
‑
C1‑
C6烷基
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(=O)
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C(=O)
‑
NH2、
‑
C(=O)
‑
NH
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(=O)
‑
NH
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
C(=O)
‑
NH
‑
(氘代C1‑
C6烷基)、
‑
C(=O)
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(=O)
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(=O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(=O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(=O)
‑
H、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
C(=O)
‑
H、
‑
NH
‑
C(=O)
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
C
(=O)
‑
C1‑
C6烷基、5
‑
6元杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
(5
‑
6元杂芳基)、或苯基,其中该C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基、5
‑
6元杂芳基或苯基任选地被一个或多个R
8a
取代,并且R
8a
选自卤代、
‑
OH、C1‑
C6烷基、或氧代;或环A不存在;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.一种具有式I的化合物:其中:W是O、S、NR
a
、或CR
a
R
b
,其中R
a
和R
b
各自独立地选自H、卤代、C1‑
C6烷基、OH或C3‑
C6环烷基;X和Y各自独立地是C或N;
‑‑‑‑‑‑
表示单键或双键;R1选自任选地被选自R
1A
的一个或多个基团取代的杂环基或杂芳基;并且R
1A
选自CN、卤代、OH、COOH、NH2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(=O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OC1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基
‑
NH2,或者两个R
1A
与它们所附接的碳原子一起形成C3‑
C6环烷基或
‑
C(=O);R2和R3各自独立地选自H或C1‑
C6烷基;或者R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成C3‑
C6环烷基;R4选自任选地被一个或多个R
4a
取代的苯基或吡啶基,或C1‑
C6烷基或
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C6环烷基;并且R
4a
选自CN、卤代、OH、NH2、COOH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基;R5和R6各自独立地选自H或C1‑
C6烷基;R7选自C1‑
C6烷基,优选地C1‑
C3烷基;环A选自5
‑
8元芳基或5
‑
8元杂芳基,其任选地被选自R8的一个或多个基团取代;并且R8选自C1‑
C6烷基,C1‑
C6卤代烷基,C1‑
C6烷氧基,C3‑
C6环烷基,含有选自N、O和S的一个或多个杂原子的5或6元杂环基,CN,
‑
COOH,
‑
OH,氨基,卤代,
‑
NH
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基,
‑
N(S(O)2‑
C1‑
C6烷基)2,
‑
C1‑
C6烷基
‑
OH,
‑
C(=O)
‑
NH2,
‑
C(=O)
‑
NH
‑
C1‑
C6烷基,
‑
C(=O)
‑
O
‑
C1‑
C6烷基,
‑
NH
‑
C(=O)
‑
C1‑
C6烷基,苯基,其任选地被一个或多个卤素的取代;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.如权利要求1或2所述的化合物,其中该化合物具有式II:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物,其中该化合物具有式II
‑
A、II
‑
B或II
‑
C;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物,其中该环A含有1、2或3个氮原子。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物,其中X...
【专利技术属性】
技术研发人员:胡建涛,陈建勇,刘方,赵雷磊,何宝林,陈浩,查显旵,周如彬,张军,王佳伟,石惠方,
申请(专利权)人:亚盛医药集团香港有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。