一种他达拉非的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他达拉非的制备方法，步骤包括：D

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种原料药
，尤其涉及他达拉非制备技术。

技术介绍

[0002]他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。另有一种临床应用是针对肺动脉高压的治疗。现有制备他达拉非的方法有多种，但是各有缺点，比如反应条件不温和、粗制品杂质量大等等。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种他达拉非的制备方法，以解决现有技术中制备反应条件不温和，粗制品杂质量大等问题。
[0004]为了达到上述目的本专利技术采用如下技术方案：
[0005]一种他达拉非的制备方法，步骤包括：
[0006](1)D
‑
色氨酸甲酯盐酸盐与3，4
‑
亚甲基二氧苯甲醛反应，得到中间体Ⅲ；
[0007](2)中间体Ⅲ与氯乙酰氯反应，得到中间体Ⅳ；
[0008](3)中间体Ⅳ与甲胺反应，得到他达拉非粗制品；
[0009](4)他达拉非粗制品经过脱色、重结晶处理得到他达拉非精制品。
[0010]进一步地，所述步骤(1)中D
‑
色氨酸甲酯盐酸盐与3，4
‑
亚甲基二氧苯甲醛的用量比是24kg：14.85kg。
[0011]进一步地，所述步骤(1)中的具体过程包括：往乙腈中搅拌加入Dr/>‑
色氨酸甲酯盐酸盐(Ⅱb)24kg、3，4
‑
亚甲基二氧苯甲醛(Ⅱa)14.85kg，升温至79℃～85℃，回流反应10
‑
16小时；
[0012]反应完毕后析晶，降温至0℃～5℃，搅拌40分钟～60分钟，离心，洗涤滤饼，固体在温度55℃～65℃，真空干燥4
‑
6小时。
[0013]进一步地，所述步骤(2)中中间体Ⅲ与氯乙酰氯的用量比是33.60kg：15.12kg。
[0014]进一步地，所述步骤(2)的具体过程是：二氯甲烷356.16kg降温至0℃～10℃，加入中间体Ⅲ33.60kg，控温0～10℃内滴加三乙胺26.54kg，控温0℃～10℃搅拌40分钟～50分钟后，控温0～10℃内滴加氯乙酰氯15.12kg；滴毕，控温0℃～10℃反应；
[0015]反应完毕，滴加纯化水176.06kg，并控制反应液温度0℃～25℃，滴完后，加入二氯甲烷711.3kg，升温至30℃～40℃搅拌10分钟～15分钟，静置10分钟～15分钟，分离水层；有机层依次使用纯化水、盐酸水溶液、纯化水洗涤，体系全程保持温度30℃～40℃；
[0016]将有机层减压蒸馏，控温不超过50℃减压浓缩至大部分固体析出后，加入甲醇63.17kg继续减压浓缩至大部分固体析出，一次性加入二氯甲烷39.65kg、甲醇52.75kg，体系升温至35℃～45℃，搅拌30分钟～40分钟，然后降温至0℃～5℃，搅拌析晶50分钟～60分
钟；离心，滤饼用甲醇4.70kg与二氯甲烷3.70kg的混合液洗涤，包装，得他达拉非中间体Ⅳ。
[0017]进一步地，所述步骤(3)的过程包括：二甲基亚砜60.48kg、甲胺水溶液20.16kg混合搅拌，降温至
‑
5℃～5℃；将中间体Ⅳ加入二甲基亚砜60.48kg搅拌溶清，控温
‑
5℃～5℃缓慢滴入二甲基亚砜和甲胺水溶液的混合液中，加完，控温在0℃～10℃反应。
[0018]进一步地，所述步骤(3)的具体过程包括：二甲基亚砜60.48kg、甲胺水溶液20.16kg搅拌混合，降温至
‑
5℃～5℃；将中间体Ⅳ加入二甲基亚砜60.48kg搅拌溶清，控温
‑
5℃～5℃缓慢滴入二甲基亚砜和甲胺水溶液的混合液中，加完，控温在0℃～10℃反应；
[0019]反应完毕后，将反应液和纯化水678.05kg.混合，控温在0℃～5℃搅拌40分钟～45分钟，离心，滤饼依次用纯化水、无水乙醇洗涤，离心，固体在温度50℃～60℃，真空干燥12
‑
14小时，得他达拉非粗品。
[0020]进一步地，所述步骤(4)的过程包括：往二甲基亚砜中搅拌加入他达拉非粗品，升温至40℃～70℃搅拌至溶清，加入活性炭，保温40℃～70℃，搅拌脱色60分钟～70分钟，热滤，并用二甲基亚砜洗涤滤饼，滤液、滤饼一同控温在35℃～45℃，搅拌下加入乙醇；降温至0℃～5℃，搅拌50分钟～70分钟，离心，用乙醇洗涤滤饼，干燥得成品。
[0021]进一步地，所述步骤(4)的具体过程包括：往二甲基亚砜50.24kg中搅拌加入他达拉非粗品22.33kg，升温至40℃～70℃搅拌至溶清，加入活性炭4.47kg，保温40℃～70℃，搅拌脱色60分钟～70分钟，热滤，并用18.31kg的二甲基亚砜洗涤滤饼，滤液、滤饼一同控温在30℃～40℃，搅拌下加入乙醇271.53kg；降温至0℃～10℃，搅拌50分钟～70分钟，离心，用乙醇洗涤滤饼，将湿品于80℃～85℃真空度
‑
0.080Mpa以下，干燥15
‑
17小时，得18.81kg成品。
[0022]本专利技术的优点包括：反应温度不高，反应条件温和，易操作；粗制品杂质量少，便于提纯精制品，保障原料药质量。
附图说明
[0023]图1是中间体Ⅲ制备原理示意图；
[0024]图2是中间体Ⅳ制备原理示意图；
[0025]图3是他达拉非粗品制备原理图；
[0026]图4是他达拉非精制品制备原理图。
具体实施方式
[0027]下面将结合具体实施例来详细说明本专利技术，在此以本专利技术的示意性实施例及说明用来解释本专利技术，但并不作为对本专利技术的限定。
[0028]实施例一
[0029]1、中间体Ⅲ的制备
[0030]向500L反应釜中加入乙腈189.60kg，开启搅拌，加入D
‑
色氨酸甲酯盐酸盐(Ⅱb)24kg、3，4
‑
亚甲基二氧苯甲醛(Ⅱa)14.85kg，升温至79℃～85℃，回流反应10小时、11小时和16小时取样检测，16小时后取样HPLC检测合格，Ⅱb≤0.5％。
[0031]反应完毕后析晶，降温至0℃～5℃，搅拌40分钟～60分钟。分两次离心，滤饼分别用乙腈18.9kg洗涤，固体在温度55℃～65℃，真空干燥4、5、6小时分别取样监控水分，快速
干失判断水分≤0.5％，收料，得他达拉非中间体Ⅲ[0032]34.08kg，收率93.5％，此步反应正常收率范围85～100％。
[0033]反应过程如图1所示。
[0034]2、中间体Ⅳ的制备
[0035]在1000L反应釜中加入二氯甲烷356.16kg，开启搅拌，降温至0℃～10℃，加入中间体Ⅲ33.60kg，控温0～1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于：步骤包括：(1)D
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色氨酸甲酯盐酸盐与3，4
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亚甲基二氧苯甲醛反应，得到中间体Ⅲ；(2)中间体Ⅲ与氯乙酰氯反应，得到中间体Ⅳ；(3)中间体Ⅳ与甲胺反应，得到他达拉非粗制品；(4)他达拉非粗制品经过脱色、重结晶处理得到他达拉非精制品。2.根据权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中D
‑
色氨酸甲酯盐酸盐与3，4
‑
亚甲基二氧苯甲醛的用量比是24kg：14.85kg。3.根据权利要求1或2所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的具体过程包括：往乙腈中搅拌加入D
‑
色氨酸甲酯盐酸盐(Ⅱb)24kg、3，4
‑
亚甲基二氧苯甲醛(Ⅱa)14.85kg，升温至79℃～85℃，回流反应10
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16小时；反应完毕后析晶，降温至0℃～5℃，搅拌40分钟～60分钟，离心，洗涤滤饼，固体在温度55℃～65℃，真空干燥4
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6小时。4.根据权利要求1所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中中间体Ⅲ与氯乙酰氯的用量比是33.60kg：15.12kg。5.根据权利要求1或4所述的一种他达拉非的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的具体过程是：二氯甲烷356.16kg降温至0℃～10℃，加入中间体Ⅲ33.60kg，控温0～10℃内滴加三乙胺26.54kg，控温0℃～10℃搅拌40分钟～50分钟后，控温0～10℃内滴加氯乙酰氯15.12kg；滴毕，控温0℃～10℃反应；反应完毕，滴加纯化水176.06kg，并控制反应液温度0℃～25℃，滴完后，加入二氯甲烷711.3kg，升温至30℃～40℃搅拌10分钟～15分钟，静置10分钟～15分钟，分离水层；有机层依次使用纯化水、盐酸水溶液、纯化水洗涤，体系全程保持温度30℃～40℃；将有机层减压蒸馏，控温不超过50℃减压浓缩至大部分固体析出后，加入甲醇63.17kg继续减压浓缩至大部分固体析出，一次性加入二氯甲烷39.65kg、甲醇52.75kg，体系升温至35℃～45℃，搅拌30分钟～40分钟，然后降温至0℃～5℃，搅拌析晶50分钟～60分钟；离心，滤饼用甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：管小明，韩玉呈，韩尚学，宋林芳，
申请(专利权)人：广东九明制药有限公司，
类型：发明
国别省市：