一种药物组合物及其在治疗癌症中的用途制造技术

本发明专利技术属于生物医学领域，具体涉及一种药物组合物、其用于治疗或抑制癌症、降低其严重程度、降低其风险或抑制其在个体中的转移以及治疗或抑制癌症的方法，或降低其严重性，降低其风险或抑制其在个体中的转移。该方法包括向个体施用治疗有效量的ALK抑制剂和治疗有效量的一种或多种其他抗癌试剂。本发明专利技术还涉及包含ALK抑制剂和一种或多种其他抗癌试剂的试剂盒。盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种药物组合物及其在治疗癌症中的用途


[0001]本专利技术属于生物医学领域，尤其涉及用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的方法。该方法包括向个体施用治疗有效量的ALK抑制剂和治疗有效量的一种或多种其他抗癌试剂。本专利技术还涉及包含ALK抑制剂和一种或多种其他抗癌试剂的药物组合物或试剂盒。

技术介绍

[0002]增殖性疾病对现代社会构成严重威胁。癌症的生长由于其独特的特性，包括不可控制的细胞增殖、侵袭局部甚至远处组织的能力、缺乏分化、缺乏可检测的症状以及缺乏有效的治疗和预防，给现代医学带来了严峻的挑战。全世界每年有1000多万人被诊断出患有癌症，癌症每年造成600万人死亡，占全世界死亡人数的12％。
[0003]小分子ALK抑制剂可以被设计成靶向ALK突变体，从而治疗包括癌症在内的相关疾病。ALK突变的靶向药物包括：第一代靶向药克唑替尼，第二代靶向药色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼，第三代劳拉替尼等。然而，靶向药物通常在给药后1年左右出现耐药性。因此，克服靶向药物以及其他抗癌药物的耐药性，提高疗效是药物研发的主要目标之一。
[0004]专利技术简述
[0005]一方面，本专利技术提供一种用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的ALK抑制剂，以及治疗有效量的一种或多种抗癌试剂，所述一种或多种抗癌试剂选自CDK4/6抑制剂、Mek抑制剂、BRAF抑制剂、化疗剂、MDM2抑制剂、HDAC抑制剂、PD
>‑
1抑制剂、PARP抑制剂、VEGF抑制剂和BCR
‑
ABL抑制剂。
[0006]在另一方面，本专利技术提供ALK抑制剂与选自CDK4/6抑制剂、Mek抑制剂、BRAF抑制剂、化疗剂、MDM2抑制剂、HDAC抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PARP抑制剂的一种或多种抗癌试剂组合在药物制备中的用途，一种用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的VEGF抑制剂和BCR
‑
ABL抑制剂。
[0007]在另一方面，本专利技术提供一种药物组合物用于治疗或抑制癌症、降低其严重程度、降低其风险或抑制其在个体中的转移的用途，所述药物组合物包含ALK抑制剂以及选自CDK4/6抑制剂的一种或多种抗癌试剂，Mek抑制剂、BRAF抑制剂、化疗剂、MDM2抑制剂、HDAC抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PARP抑制剂、VEGF抑制剂和BCR
‑
ABL抑制剂。
[0008]在另一方面，本专利技术提供一种ALK抑制剂，其与选自CDK4/6抑制剂、Mek抑制剂、BRAF抑制剂、化疗剂、MDM2抑制剂、HDAC抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PARP抑制剂，以及一种用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的VEGF抑制剂和BCR
‑
ABL抑制剂的一种或多种抗癌试剂组合使用。
[0009]在另一方面，本专利技术提供了一种试剂盒，其包括：
[0010](a)第一容器中的第一组分，该第一组分包含ALK抑制剂和任选的药学上可接受的载体；
[0011](b)第二容器中的第二组分，该第二组分包含一种或多种选自CDK4/6抑制剂，Mek抑制剂、BRAF抑制剂、化学治疗剂，MDM2抑制剂，HDAC抑制剂，PD
‑
1抑制剂的抗癌剂，
[0012]PARP抑制剂，VEGF抑制剂和BCR
‑
ABL抑制剂，以及任选的药学上可接受的载体；
[0013]和
[0014](c)可选部件。
附图说明
[0015]图1显示具有以下结构的化合物5与化合物34的组合增强了对NCI
‑
H2228肿瘤细胞的增殖的抑制作用。
[0016][0017]图2显示具有以下结构的化合物5和化合物33的组合，包括任何互变异构体形式，在葡萄膜黑色素瘤MP41细胞中显示出增强的细胞活力抑制。
[0018][0019]图3显示了化合物5与帕博西尼组合在间皮瘤MT16036 PDX模型中的协同抗肿瘤作用和相应的体重变化。
[0020]图4显示了化合物5与瑞博西尼组合在神经母细胞瘤SH
‑
SY5Y(ALK F1174L)模型中的协同抗肿瘤作用和相应的体重变化。
[0021]图5显示了化合物5联合曲美替尼/司美替尼在A549 NSCLC模型中的协同抗肿瘤作用和相应的体重变化。
[0022]图6显示了化合物5与卡铂组合在PTK2高表达NSCLC PDX模型中的协同抗肿瘤作用和相应的体重变化。
[0023]图7显示了化合物5与卡铂组合在卵巢PA
‑
1模型中的协同抗肿瘤作用和相应的体重变化。
[0024]图8显示了化合物5联合紫杉醇或化合物5联合卡铂在PTK2高表达卵巢PDX OV2423模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0025]图9显示了化合物5联合紫杉醇或化合物5联合紫杉醇加卡铂在卵巢PDX OV1658模
型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0026]图10显示了PTK2高表达卵巢PDX OV1385模型中化合物5联合紫杉醇或化合物5联合紫杉醇加卡铂的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0027]图11显示了化合物5联合紫杉醇在PTK2高表达卵巢PDX模型OV2018中的协同抗肿瘤作用及相应的体重变化。
[0028]图12显示了化合物5联合紫杉醇或化合物5联合紫杉醇加卡铂在OVCAR3卵巢肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0029]图13显示化合物5可以克服OVCAR3卵巢肿瘤模型中对化疗药物的抗性。
[0030]图14显示了化合物5与化合物33组合在A549 NSCLC异种移植肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0031]图15显示了化合物5与化合物33组合在神经母细胞瘤SH
‑
SY5Y异种移植肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0032]图16显示了化合物5与帕比司他组合在A549 NSCLC异种移植肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0033]图17显示了化合物5联合抗PD
‑
1抗体在结肠CT26同源肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0034]图18显示了化合物5与奥拉帕利组合在NSCLC LU
‑
01
‑
0751PDX异种移植肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
[0035]图19显示了化合物5与乐伐替尼组合在LI
‑
03
‑
1140的PTK2
‑
高表达肝癌PDX模型中的协同抗肿瘤作用，以及相应的体重变化。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含ALK抑制剂和一种或多种选自CDK4/6抑制剂、Mek抑制剂、BRAF抑制剂、化疗剂、MDM2抑制剂、HDAC抑制剂、PD
‑
1抑制剂、PARP抑制剂的抗癌试剂，VEGF抑制剂和BCR
‑
ABL抑制剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述ALK抑制剂是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R
1a
和R
1b
独立地选自氢、C1‑6烷基和C3‑8环烷基；R
2a
和R
2b
独立地选自氢、C1‑6烷基和C3‑8环烷基；R3选自由氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基和4
‑
至8
‑
元杂环基组成的组，R4选自C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R5是氢；R6选自C1‑4烷基和C3‑6环烷基；和R7选自氢、C1‑4烷基和C3‑6环烷基，条件是当R
1a
、R
1b
、R
2a
和R
2b
各自为氢时，则R3选自C3‑6环烷基和4至8元杂环基。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述ALK抑制剂是式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R
1a
和R
1b
独立地选自氢、C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R
2a
和R
2b
独立地选自氢、C1‑4烷基和C3‑6环烷基；和R3选自由氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基和4
‑
至8
‑
元杂环基组成的组。4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂为式III化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：R
1a
和R
2a
各自独立地选自C1‑4烷基和C3‑6环烷基；和该化合物具有约90％或更多的对映体过量。5.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂为式IV化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R
1a
和R
2a
各自独立地选自C1‑4烷基和C3‑6环烷基；和该化合物具有约90％或更多的对映体过量。6.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂为式V化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R
1a
和R
2a
各自独立地选自C1‑4烷基和C3‑6环烷基；和该化合物具有约90％或更多的对映体过量。
7.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂为式VI化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R
1a
和R
2a
各自独立地选自C1‑4烷基和C3‑6环烷基；和该化合物具有约90％或更多的对映体过量。8.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂为下表中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
9.根据权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂为5
‑
氯
‑
N2
‑
(2
‑
异丙氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基))
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)苯基)
‑
N4
‑
(2
‑
(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺，或其药学上可接受的盐或水合物。10.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂为式(VII)或(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中在式(VII)或(VIII)中，R1选自氢、C1
‑
C4烷基和C3
‑
C6环烷基；R2选自氢、C1
‑
C4烷基、COR5和CONR5R6；R3为C3
‑
C6环烷基；R4是4
‑
至6
‑
元杂环基；R5和R6独立地选自氢和C1
‑
C4烷基。11.根据权利要求10的药物组合物，其中CDK4/6抑制剂是帕博西尼、瑞博西尼或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述Mek抑制剂为式(IX)或(X)的化合物或其药学上可接受的盐：其中在式(IX)中，R1选自氢、C1
‑
C4烷基和C3
‑
C6环烷基；R2是NHC(O)R7；R3、R4、R5和R7独立地选自氢和C1
‑
C4烷基；R6选自氢、C6
‑
C10芳基，其中芳基任选地被一个或两个卤素基团取代；其中在式(X)中，R1选自C1
‑
C4烷基和卤素；R2选自
‑
OCF3和卤素；R3选自氢和卤素；R4选自C1
‑
C4烷基和C3
‑
C6环烷基；R5为NR6OR7，其中R6和R7独立地选自氢和C1
‑
C4烷基，当R7为C1
‑
C4烷基时，其任选被羟基取代。13.根据权利要求12的药物组合物，其中Mek抑制剂是曲美替尼、司美替尼或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述化疗剂包括铂或属于萜类生物碱。15.根据权利要求14的药物组合物，其中化疗剂是卡铂或紫杉醇。16.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述MDM2抑制剂为式(XI)化合物或其药学上可接受的盐：
其中是B是B是是氢、CH3、CH2CH3、C3烷基或C4烷基；R2是氢；R3是卤素；R4和R5是氢；R6是R7是卤素；R8、R9和R10中的每一个是H；R
e
是
‑
C(O)OH,
‑
C(O)NH2或
‑
C(O)NHSO2CH3。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述MDM2抑制剂为化合物33或其药学上可接受的盐化合物33。18.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述HDAC抑制剂为式(XII)化合物或其药学上可接受的盐：:其中，R1和R4独立地选自氢和C1
‑
C4烷基；R2选自氢、
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH和
‑
CH2CH2CH2OH；R3选自氢、C1
‑
C4烷基和C3
‑
C6环烷基；p等于1
‑
3，q等于1
‑
3。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中HDAC抑制剂是帕比司他或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述PD
‑
1抑制剂是抗PD
‑
1抗体。21.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述PARP抑制剂为式(XIII)化合物或其药学上可接受的盐：:其中，R1选自氢、C1
‑
C4烷基和卤素；R2是4
‑
至8
‑
元杂环基，其任选地被
‑
C(O)R3取代，其中R3是C3
‑
C6环烷基。22.如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述PARP抑制剂为奥拉帕利或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述VEGF抑制剂为式(XIV)化合物或其药学上可接受的盐:其中，R1选自C1
‑
C4烷基和C1
‑
C4烷氧基；R2、R4和R5独立地选自氢和C1
‑
C4烷基；R3选自卤素和C1
‑
C4烷基；R6选自C1
‑
C4烷基和C3
‑
C6环烷基。24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述VEGF抑制剂是乐伐替尼或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述BCR
‑
ABL抑制剂为式(XV)化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是氢、C1
‑
C4烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C4烷氧基或苯基；R2是氢、C1
‑
C4烷基、C3
‑
C6环烷
基或卤素。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述BCR
‑
ABL抑制剂为具有以下结构的化合物34，包括任意互变异构体形式，或其药学上可接受的盐：27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，陶然，王光凤，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：