N2-芳基甲基-4-卤代烷基-哒嗪-3-酮化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及它们在治疗和/或预防与CFTR通道活性功能障碍相关的疾病或病症，特别是囊性纤维化中的用途。别是囊性纤维化中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N2
‑
芳基甲基
‑4‑
卤代烷基
‑
哒嗪
‑3‑
酮化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及式I的N2
‑
芳基甲基
‑4‑
卤代烷基
‑
哒嗪
‑3‑
酮类型的新化合物及其在治疗和/或预防与CFTR通道活性功能障碍相关的疾病或病症，特别是囊性纤维化中的用途。

技术介绍

[0002]囊性纤维化是高加索群体中最常见的致死性遗传性遗传疾病。在法国，每三天就有一个患该疾病的孩子出生。该疾病是由于CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)基因中的常染色体隐性突变所致，该基因编码相同名称的蛋白质，即允许离子，特别是氯离子、碳酸氢根和小分子交换的跨膜通道。该疾病影响许多器官，包括肺、胰腺、肝和肠。呼吸和消化问题是患者发病和死亡的主要原因。
[0003]一旦诊断，(该试验现在作为出生后护理的一部分系统地进行)，患有囊性纤维化的人在称为CRCM(Centre de Ressources and de Competences de la Mucoviscidose)的专门护理中心随访。目前，提供给他们的治疗是对症治疗性的：其目的是减少疾病及其并发症的表现。它主要基于服用粘液溶解剂和支气管稀释剂，结合常规的物理治疗期。开处方以进行预防性抗生素治疗以限制呼吸道感染的风险。当呼吸衰竭结束时，需要氧气治疗。为了治疗肺外表现，还开处方以进行抗炎治疗、胰腺提取物、维生素和热量补充。然而，这种对症治疗由于其不方便的性质(几乎每天护理2小时)，其成本(治疗管理、住院费用...)和有时对其有效性的明显限制而不令人满意。
[0004]自从1989年发现有缺陷的CFTR基因以来，研究工作已经增加，允许在理解这种疾病方面取得实质进展，并且这已经为治疗发展开辟了若干途径。
[0005]出现的第一个想法是通过基因治疗纠正引起疾病的遗传缺陷。该方法使用修饰的病毒载体以在肺干细胞中引入突变基因，然后用其正常形式替换突变基因。迄今为止进行的临床试验令人失望，因为所用的载体(腺病毒、慢病毒)表现出免疫原性并且靶向干细胞的成功是随机的。
[0006]第二种选择(药理学疗法)包括校正CFTR蛋白的功能。负责CFTR氯通道活性功能障碍的突变分为七类：不存在基因表达合成(IA)、蛋白质(IB)、膜处不存在蛋白质寻址(II)、膜处不存在功能(III)、膜处功能降低(IV)、膜处蛋白质的量降低(V)和膜处稳定性降低(VI)。群体中最常见的突变(F508del CFTR
‑
II类)导致该CFTR蛋白自身错误折叠，阻止其整合到细胞膜中。然而，突变蛋白的其它形式是功能障碍的，即使它们存在于膜中(例如突变G551D
‑
III类)。在本文中，最近的目标是开发与CFTR蛋白相互作用的分子以允许其整合到膜中(校正剂)，或当其存在但无活性时改进其功能(增效剂)。
[0007]因此，2012年，由实验室Vertex Pharmaceuticals开发的第一种增效剂药物(Ivacaftor(依伐卡托))获得欧洲上市许可。当时，其仅旨在用于携带G551D突变的患者(诊断的约4％)，FDA将该药物的上市延长至2014年7月的7例其他突变，随后延长至2017年5月的23例额外突变。Vertex还开发了两种分子的组合(一种校正剂和另一种增
效剂)(Lumacaftor(芦马卡托)，CFTR校正剂和Ivacaftor(依伐卡托)的组合)，使得可以治疗携带最常见的F508del变异的患者(在法国的2500名患者中的约80％的患者中检测到至少一个等位基因)。
[0008]与之前可用的治疗相比，这些分子是创新的，因为它们纠正了与囊性纤维化相关的一些细胞异常，而不是治疗疾病的症状。然而，这些治疗非常昂贵(为220,000欧元/年，为160,000欧元/年)并且具有严重的副作用(腹泻、眩晕)。
[0009]美国专利申请US2014/274933A1描述了酞嗪酮型化合物及其在治疗涉及CFTR蛋白的病理，特别是囊性纤维化中的用途。
[0010]专利申请WO2016/066973A1描述了氟化哒嗪
‑3‑
酮及其作为PDE4抑制剂用于治疗支气管肺病症的炎性组分的用途。然而，这些化合物不靶向CFTR通道。
[0011]然而，仍然需要能够恢复CFTR通道活性，特别是用于治疗囊性纤维化的新化合物。
[0012]专利技术概述
[0013]本专利技术人现在已经能够开发能够恢复CFTR通道活性的新化合物。
[0014]因此，本专利技术涉及式I化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及这些化合物或其溶剂化物或组合物用于治疗和/或预防与CFTR通道活性功能障碍相关的疾病或病症的用途。
[0015]在第一方面，本专利技术涉及式I化合物：
[0016][化学式1][0017][0018]或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0019]其中
[0020]R1是环烷基、杂芳基或芳基，其任选被选自烷基、烷氧基和芳烷基的基团取代；
[0021]R2是H或烷基；
[0022]R3是环烷基、杂芳基或芳基，其任选被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基和卤代烷氧基的基团取代；
[0023]R4是H或烷基；
[0024]R
F
是卤代烷基；并且
[0025]是单键或双键。
[0026]根据另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含至少一种根据本专利技术的化合物或
其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0027]如上所述，本专利技术还涉及根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于恢复CFTR通道活性的用途。因此，本专利技术的化合物及其药学上可接受的溶剂化物可用于治疗和/或预防与CFTR通道活性功能障碍相关的疾病或病症。因此，本专利技术还涉及根据本专利技术的化合物，其用作药物，特别是用于治疗和/或预防与CFTR通道活性功能障碍相关的疾病或病症，特别是囊性纤维化。
[0028]最后，本专利技术涉及药物组合物，其包含至少一种根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种另外的治疗剂。
[0029]在以下详细描述中给出了进一步的特征、细节和优点。
[0030]专利技术详述
[0031]如上详述，本专利技术涉及式I化合物及其药学上可接受的溶剂化物。
[0032]优选的式I化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物是其中R1、R2、R3、R4和R
F
以以下方式定义的那些：
[0033]R1是C5
‑
C7环烷基、C5
‑
C6杂芳基或C6
‑
C10芳基，其任选被选自C1
‑
C6烷基、C1
‑
C4烷氧基和C1
‑
C4芳烷基的基团取代；优选地，R1是C5
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物：[化学式1]或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是环烷基、杂芳基或芳基，其任选被选自烷基、烷氧基和芳烷基的基团取代；R2是H或烷基；R3是环烷基、杂芳基或芳基，其任选被一个或两个独立地选自烷基、烷氧基和卤代烷氧基的基团取代；R4是H或烷基；R
F
是卤代烷基；并且是单键或双键。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H。3.根据权利要求1所述的化合物或盐或溶剂化物，其具有式II：[化学式2]4.根据权利要求1所述的化合物或盐或溶剂化物，其具有式III：[化学式7]
5.根据权利要求1所述的化合物或盐或溶剂化物，其选自：2
‑
苄基
‑6‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
甲基苄基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
苄基
‑6‑
环己基
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(环己基甲基)
‑6‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑2‑
(噻吩
‑3‑
基甲基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(噻吩
‑3‑
基甲基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(1
‑
苯基乙基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
苯乙基苄基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(4
‑
苯乙基苄基)
‑4‑
(三氟甲基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
苄基
‑6‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
4，5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；6
‑
(3,4
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所鲁昂大学国家科学研究中心鲁昂国立应用科学学院里昂高等师范学院克劳德伯纳德里昂第一大学，
类型：发明
国别省市：