用于治疗非小细胞肺癌的奧希替尼制造技术

本说明书涉及表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于在治疗未接受过EGFR TKI的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中使用，其中该EGFR TKI与培美曲塞和铂化学疗法组合施用。TKI与培美曲塞和铂化学疗法组合施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗非小细胞肺癌的奧希替尼


[0001]本说明书描述了表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于在治疗未接受过EGFR TKI的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中使用。特别地，本说明书描述了第二代或第三代EGFR TKI与培美曲塞和铂化学疗法的组合。

技术介绍

[0002]原发性肺癌是全世界最常见的癌症形式(在2018年占所有新癌症病例的大约13.5％)，并且它仍然是全球癌症相关死亡的主要原因(占所有癌症死亡的25.3％)。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的大约80％至90％(针对NSCLC的国家综合癌症网络(NCCN)指南2019)。
[0003]尽管最近在早期检测中取得进展，但在70％至80％的患者中，肺癌被诊断为局部晚期或转移期，此时肺癌不再适合进行手术切除(NCI Surveillance，Epidemiology，and End Results Program.[NCI监测、流行病学和最终结果计划]Cancer Stat Facts：lung and bronchus cancer.[癌症统计事实：肺癌和支气管癌]可在以下处获得：https：//seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html.2018年11月8日访问)。晚期NSCLC是无法治愈的病症。尽管开发了新疗法，但预后仍然不佳，EGFR状态未知的NSCLC的患者的平均5年存活率大约为5％。
[0004]当前临床实践中，对于晚期NSCLC患者的治疗决策根据肿瘤的分子亚型来进行(针对NSCLC的NCCN指南2019)。晚期NSCLC患者的生物标志物分子分析是基于国际指南的标准临床实践，用于检测NSCLC的预测性和预后性生物标志物的存在(针对NSCLC的NCCN指南2019)。
[0005]许多基因突变或改变已被鉴定为影响疗法选择的分子治疗靶点。在这些突变中，EGFR激活突变(最常见的是Ex19del和L858R)的存在与对EGFR TKI疗法(例如，埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼和达克替尼)的应答性相关。在NSCLC中检测到的其他基因改变包括间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因重排，与对ALK
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TKI的应答性相关；ROS原癌基因1(ROS1)基因重排，与对ROS1
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TKI的应答性相关；B
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Raf原癌基因(BRAF)点突变，其中一些(V600E)对口服BRAF和MEK抑制剂的组合疗法有反应；以及KRAS原癌基因(KRAS)点突变，这些表明存活率低和对EGFR
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TKI的应答降低。其他不断发展的生物标志物包括人类表皮生长因子受体2(HER2)、MET外显子14突变，和涉及RET和嗜神经性原肌球蛋白受体激酶1(NTRK1)的融合基因(Annals Oncol[肿瘤学年鉴](2018)，第29卷(增刊_4)：iv192
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iv237)。
[0006]患有晚期NSCLC以及具有在一线全身疗法之前发现的携带激活性EGFR突变的肿瘤的患者的既定一线疗法是以下EGFR
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TKI之一：奥希替尼(被NCCN小组标记为首选)、埃罗替尼、阿法替尼、吉非替尼或达克替尼(针对NSCLC的NCCN指南2019)。接受EGFR
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TKI的晚期突变阳性EGFR NSCLC的患者的具有超过2年的中位总生存期(OS)，这是与未选择的接受基于铂的化学疗法的患者的生存期相比(大约12个月；J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志](2012)，第30卷(27)，3417
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20)。已经报道了在具有激活性EGFR突变的患者中，用一线EGFR
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TKI治疗的应答率(RR)为50％至80％，相比之下，在接受铂双联化学疗法(作为一线疗法或在EGFR
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TKI一线疗法的情况下进展后作为二线疗法)的患者中，应答率为15％至34％(N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志][2010]，第362卷(25)，2380
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8；N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志][2017]，第376卷(7)，629
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40；Lancet Oncol.[柳叶刀肿瘤学](2012)，第13卷(3)，239
‑
46；J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志](2013)，第31卷(27)，3327
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34；Lancet Oncol.[柳叶刀肿瘤学](2015)，第16卷(8)，990
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8；Lancet Oncol.[柳叶刀肿瘤学](2014)，第15卷，213
‑
22)。在III期研究中，当达克替尼(第二代EGFR TKI)作为一线治疗给予患有EGFR突变阳性NSCLC患者时与吉非替尼相比可延长无进展生存期(PFS)，中位PFS为147个月(95％置信区间(CI)11.1
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16.6)相比于9.2个月(9.1
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11.0)(危险比(HR)0.59，95％CI 0.47
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0.74；p＜0.0001)(Lancet Oncol.[柳叶刀肿瘤学](2017)，第18卷(11)，1454
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1466)。
[0007]比较作为一线疗法施用的奥希替尼相比于(versus/vs.)吉非替尼或埃罗替尼对患有晚期突变阳性EGFR(Ex19del或L858R)NSCLC的患者的功效和安全性的III期FLAURA研究(N.Engl.JMed.[新英格兰医学杂志](2018)，第378卷，113
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25)显示，与埃罗替尼或吉非替尼(10.2个月[95％置信区间[CI]：9.6，11.1])相比，奥希替尼组的中位无进展生存期(PFS)(18.9个月[95％CI：15.2，21.4])显著提高，其中危险比(HR)为0.46(95％CI：0.37，0.57；p＜0.0001)。根据FLAURA研究的结果，NCCN专家小组推荐奥希替尼作为这些患者的首选一线疗法。值得注意的是，在FLAURA研究中，无论在试验开始时关于已知或治疗的中枢神经系统(CNS)转移的状态如何，在奥希替尼组的6％的患者和标准EGFR TKI组的15％的患者中均观察到CNS进展事件。此外，在根据基线脑扫描具有CNS转移的患者中，奥希替尼在CNS PFS方面展示出相对于标准EGFR
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TKI在名义上有统计学意义和临床意义的提高，其中CNS进展的风险降低52％(HR 0.48；95％CI 0.26
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0.86 p＝0.014；未达到中位CNS PFS(95％CI 16.5，NC(即无法计算))相比于13.9个月(95％CI 8.3至NC)；J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志](2018)，第36卷(33)，3290
‑
7)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种EGFR TKI，用于在治疗未接受过EGFR TKI的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者中使用，其中该EGFR TKI与培美曲塞和铂化学疗法组合施用，并且其中该EGFR TKI是第二代或第三代EGFR TKI。2.用于根据权利要求1所述使用的EGFR TKI，其中该铂化学疗法包含选自顺铂或卡铂的基于铂的药剂。3.用于根据权利要求1或权利要求2所述使用的EGFR TKI，其中该培美曲塞和铂化学疗法在持续21天的治疗周期的仅第1天施用。4.用于根据权利要求1或权利要求2所述使用的EGFR TKI，其中该培美曲塞和铂化学疗法在持续21天的治疗周期的仅第1天施用，施用四个连续周期，随后每21天施用一次培美曲塞，直至疾病进展或者不可接受的毒性。5.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的EGFR TKI，其中该EGFR突变阳性NSCLC包含EGFR中的激活突变，这些激活突变选自外显子19缺失或L858R取代突变。6.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的EGFR TKI，其中该局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC是转移性EGFR突变阳性NSCLC。7.用于根据前述权利要求中任一项所述使用的EGFR TKI，其中该EGFR TKI是第二代EGFR TKI。8.用于根据权利要求7所述使用的EGFR TKI，其中该第二代EGFR TKI是达克替尼或其药学上可接受的盐。9.用于根据权利要求1至6中任一项所述使...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：