鉴定SMARCA2/4降解剂的应答者的方法技术

本发明专利技术涉及一种用至少一种SMARCA2/4降解剂在受试者中治疗疾病或病症的方法，所述受试者基于本发明专利技术中描述的肿瘤特异性改变的存在是这种治疗的应答者。本发明专利技术还提供了治疗可能对SMARCA2/4降解剂治疗有应答的受试者中的前列腺癌的方法。列腺癌的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鉴定SMARCA2/4降解剂的应答者的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年9月12日提交的印度临时专利申请第201941036639号的权益；所述专利申请的内容特此通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于治疗可能对SMARCA2/4降解剂治疗有应答的受试者的疾病或病症的方法。本专利技术还涉及确定受试者对SMARCA2/4降解剂治疗的反应性的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]前列腺癌(PrCa)是男性最常见的癌症，是美国男性癌症死亡的第二大原因，并且是全球男性癌症死亡的第五大原因。本专利技术是基于预测前列腺癌细胞的敏感性以及因此前列腺癌患者对SMARCA2/4降解剂的治疗反应性的生物标志物的鉴定，SMARCA2/4是SWI/SNF染色质重塑复合物的催化亚基。具体来说，本专利技术是基于以下新发现：SMARCA2/4降解功能阻断了前列腺癌细胞的生长，存在一种或多种以下情况：a)雄激素受体(AR)的存在，b)肿瘤抑制基因PTEN的突变，和c)TMPRSS2
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ERG基因融合的存在。本专利技术代表了相比于本领域当前知识的显著进步，因为迄今为止尚未系统地鉴定出此类生物标志物来预测细胞对SMARCA2/4降解剂的敏感性。
[0006]雄激素受体(AR)是睾酮和二氢睾酮的类固醇受体转录因子。AR在PrCa中起关键作用，尤其是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。雄激素剥夺疗法可抑制未使用激素的前列腺癌，但前列腺癌会改变AR并适应在雄激素去势水平下生存。这些机制包括AR点突变、AR过表达、雄激素生物合成的变化、无配体结合的组成型活性AR剪接变体以及雄激素辅因子的变化。对CRPC中AR的研究揭示，AR在CRPC中仍然活跃，并且它仍然是治疗CRPC的潜在靶标。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是一种第二代抗雄激素药物，对基于紫杉烷的化学疗法前后的CRPC患者有效。然而，CRPC仍然无法治愈并且会产生耐药性。了解这种耐药性的机制可以实现CRPC的新一代疗法(Tan等人,Acta Pharmacol Sin.2015年1月；36(1):3
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23)。
[0007]研究表明，SWI/SNF复合物在前列腺癌细胞系中调控雄激素受体介导的基因表达和增殖(Jin等人,Biochem Biophys Res Commun.2018,10月28日；505(2):618
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623)。然而，没有关于靶向SWI/SNF复合物组分的治疗剂的可用数据。
[0008]遗传和表观遗传改变，包括但不限于磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失、TMPRSS2
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ERG易位、SPOP突变和Myc扩增，促进了PrCa疾病进展。PTEN的丧失和PI3K/AKT信号传导的过度激活被认为是与PrCa病理上相关的肿瘤驱动因素。大约30％的原发性肿瘤和高达70％的转移性癌症在PTEN基因座处表现出杂合性缺失。类似地，基因工程小鼠(GEM)揭示了PTEN信号传导在PrCa中的关键作用。Pten的前列腺特异性缺失(PtenPC
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)在长潜伏期后导致前列腺腺癌的发展。此外，Pten损失与其他信号改变(例如Tp53或Nkx3.1的缺失以及ERG或KrasG12D的过表达)在功能上协同作用，从而在小鼠中产生全面的疾病。总之，这些结果突出了PTEN在前列腺肿瘤发生中的功能重要性。然而，靶向PTEN或PI3K/AKT通路的药理学仍然是疾病干预的主要障碍。
[0009]一份出版物(Ding等人,J Clin Invest.2019；129(2):759
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773)表明，低PTEN表达的肿瘤中的较高SMARCA4表达与较差的临床结果相关。基因工程小鼠(GEM)和类器官测定证实PTEN消融使细胞对SMARCA4耗竭敏感。从机制上讲，PTEN损失通过抑制AKT
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GSK3b
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FBXW7轴而稳定了SMARCA4蛋白。PTEN缺陷型PrCa细胞中SMARCA4表达增加导致染色质重塑为驱动促肿瘤发生转录组的构型，导致细胞进一步沉迷于SMARCA4。此外，他们在临床前模型中显示，BRG1拮抗剂选择性地抑制了PTEN缺陷型前列腺肿瘤的进展。然而，使用已报道的SMARCA4溴结构域抑制剂，我们无法观察到PTEN缺陷型前列腺癌细胞系的敏感性，这与许多群体使用SMARCA2/4抑制剂时缺乏抗增殖活性一致。
[0010]所有前列腺癌中大约一半在转录因子ERG和雄激素调控基因TMPRSS2之间存在易位。结果，ERG在未正常表达的前列腺中以高水平表达。若干小鼠模型表明在前列腺癌发展中的因果作用，然而，TMPRSS2
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ERG在肿瘤发生中的确切作用尚不清楚，因此难以在治疗上靶向其功能。此外，转录因子在历史上一直难以用小分子在药理学上靶向。
[0011]最近的一项研究(Sandoval等人,2018,Molecular Cell 71,1
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13)表明，ERG转录因子与SWI/SNF复合物的结合驱动了全基因组的重新靶向和基因调控。他们还表明，在细胞系和类器官模型中，ERG介导的靶基因调控需要SWI/SNF复合物(存在于所存在的SMARCA2和SMARCA4中)的ATP酶活性，这证明了ERG和BAF复合物在前列腺癌中的相互依赖性。然而，没有报道描述选择性降解SMARCA2/4作为靶向前列腺癌的治疗方法。
[0012]上述发现强调了AR、PTEN缺失和存在TMPRSS2
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ERG融合在前列腺癌中的作用，以及需要功能性SWI/SNF复合物(包括功能性SMARCA2/4)的改变来支持前列腺癌进展。然而，没有报道表明SMARCA2/4的降解可导致因合成致死关系所产生的抗增殖活性。
[0013]文献中有许多报道表明，患者的遗传特征可能决定患者对任何特定治疗性治疗的反应性。鉴于患有癌症的个体可以使用众多疗法，确定影响对特定药物的应答的患者遗传因素可用于为此患者提供个性化治疗方案。此类个性化治疗方案向患者提供了获得最大治疗益处的潜力，同时最大限度地减少了可能与替代性和不太有效的治疗方案相关的相关副作用。因此，需要鉴定可用于预测患者是否可能对治疗性治疗有应答的因素。特别地，重要的是，在癌症生物学领域确定此类预测因素，并在治疗上利用与前列腺癌中关键合成致死节点有关的发现。

技术实现思路

[0014]本专利技术基于以下新发现：通过SMARCA2/4降解剂(式(I)化合物)抑制SMARCA2/4功能阻断了具有肿瘤特异性改变的前列腺癌细胞的生长，所述肿瘤特异性改变包括雄激素受体(AR)依赖性、PTEN中的突变、TMPRSS2
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ERG基因融合的存在，这是由于相应基因中的失活突变或通过除失活突变以外的替代机制导致相应基因表达的丧失。本专利技术提供了相比于本领域当前知识的显著进步，因为迄今为止尚未系统地鉴定雄激素受体、PTEN、TMPRSS2和ER本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法，所述方法包括：a)通过以下步骤将所述受试者鉴定为用至少一种SMARCA2/4降解剂进行的治疗的应答者：i.从所述受试者中分离生物样品；ii.确定肿瘤特异性改变的存在；iii.如果存在所述肿瘤特异性改变中的至少一者，则将所述受试者鉴定为所述治疗的应答者；以及b)将治疗有效量的至少一种SMARCA2/4降解剂施用于被鉴定对所述治疗有应答的所述受试者，从而治疗所述疾病或病症。2.如权利要求1所述的方法，其中如果存在一种肿瘤特异性改变，则所述受试者被鉴定为用所述SMARCA2/4降解剂进行的治疗的中度应答者；或者如果存在至少两种肿瘤特异性改变，则所述受试者被鉴定为用所述SMARCA2/4降解剂进行的治疗的高应答者。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述肿瘤特异性改变是：雄激素受体(AR)基因的突变、扩增或过表达；磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的功能丧失或有害突变；或导致TMPRSS2基因和ERG基因之间易位的基因组重排。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，R1是氢、卤基、烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、
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COOR
a
、
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CON(R
a
)2或芳基；其中所述芳基任选独立地被羟基、烷氧基、卤基、烷基、氨基、
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ONa、
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COOR
a
或
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OCOR
a
中的至少一者取代；其中R
a
在每次出现时是氢或烷基；R2是
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NR3R4或
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OR3；其中，R3和R4独立地是氢或烷基；环A是任选独立地被羟基、卤基或烷基中的至少一者取代的杂环；L是具有以下化学结构的接头：
其中，所述接头的左侧与环A连接并且所述接头的右侧与靶向配体(TL)连接；R
b
是氢或烷基；R
c
是烷基；
‘
n
’
是0至10并且
‘
p
’
是1至5；靶向配体(TL)是其中，R6是氢、烷基、酰基或卤代烷基；R7是
‑
O
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R5或卤基；其中R5是氢、烷基、酰基或Na；并且R8是氢或烷基。5.如权利要求4所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(IA)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。6.如权利要求4所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(IB)化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体。7.如权利要求4所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(IC)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。8.如权利要求12所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(D)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。9.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病是前列腺疾病。10.如权利要求9所述的方法，其中所述前列腺疾病是前列腺癌。11.如权利要求10所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。12.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已接受去势。13.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已接受抗雄激素疗法。14.一种选择前列腺癌患者用于用SMARCA2/4降解剂进行治疗的方法，所述方法包括：a)从所述患者中分离生物样品；b)确定所述生物样品中至少一种肿瘤特异性改变的存在；和c)选择所述样品中存在至少一种肿瘤特异性改变的所述患者用于用所述SMARCA2/4降解剂进行治疗；以及d)向所选择的患者施用治疗有效量的至少一种SMARCA2/4降解剂。15.如权利要求14所述的方法，其中所述肿瘤特异性改变是：雄激素受体(AR)基因的突变、扩增或过表达；磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的功能丧失或有害突变；或导致TMPRSS2基因和ERG基因之间易位的基因组重排。16.如权利要求14所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，R1是氢、卤基、烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、
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)2或芳基；其中所述芳基任选独立地被羟基、烷氧基、卤基、烷基、氨基、
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中的至少一者取代；其中R
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OR3；其中，R3和R4独立地是氢或烷基；环A是任选独立地被羟基、卤基或烷基中的至少一者取代的杂环；L是具有以下化学结构的接头：其中，所述接头的左侧与环A连接并且所述接头的右侧与靶向配体(TL)连接；R
b
是氢或烷基；R
c
是烷基；
‘
n
’
是0至10并且
‘
p
’
是1至5；靶向配体(TL)是：
其中，R6是氢、烷基、酰基或卤代烷基；R7是
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O
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R5或卤基；其中R5是氢、烷基、酰基或Na；并且R8是氢或烷基。17.如权利要求16所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(IA)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。18.如权利要求16所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(IB)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。19.如权利要求16所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(IC)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。20.如权利要求16所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(ID)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。21.如权利要求14所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。22.如权利要求14所述的方法，其中所述患者已接受去势或抗雄激素疗法。23.一种在有需要的受试者中抑制前列腺癌细胞增殖的方法，所述方法包括使所述前列腺癌细胞与至少一种SMARCA2/4降解剂接触的步骤。24.如权利要求23所述的方法，其中所述接触步骤包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种SMARCA2/4降解剂。25.如权利要求23至24中任一项所述的方法，其中所述SMARCA2/4降解剂是式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆拉利达拉，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：