激酶抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，包含作为活性成分的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激酶抑制剂的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种药物组合物，包含作为活性成分的N
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(2',4'
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二氟
‑5‑
(5
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(1
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甲基
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1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1H
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苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑
[1,1'
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联苯基]‑3‑
基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐。

技术介绍

[0002]式(I)化合物N
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(2',4'
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二氟
‑5‑
(5
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(1
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甲基
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1H
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吡唑
‑4‑
基)
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1H
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苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
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[1,1'
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联苯基]‑3‑
基)环丙烷磺酰胺及其衍生物已经公开于WO 2013/053983。式(I)化合物是FGFR/VEGFR激酶家族的选择性抑制剂，并且可用于治疗各种癌症，特别是已报道FGFR信号异常的癌症，如多发性骨髓瘤、胃癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和尿上皮癌。
[0003][0004]化合物(I)在生理pH范围内实际上不溶于水，并且口服给药后具有非常低的生物利用度。它也是较差的成盐剂，并且在生理pH范围内呈中性。已发现化合物(I)的盐酸盐形式，例如晶型8，适用于制备稳定的药物产品，其在口服给药后表现出增强的水溶性和改善的生物利用度。然而，仍然需要提高口服生物利用度，以便在目标部位达到更高的活性成分暴露。

技术实现思路

[0005]现在已经发现，如果在包含交联聚维酮(PVP/VA)作为赋形剂的药物组合物中施用，化合物(I)的盐酸盐的口服生物利用度可以显著提高。
[0006]因此，在一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含作为活性成分的N
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二氟
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(1
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甲基
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1H
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吡唑
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基)
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苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
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[1,1'
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联苯基]‑3‑
基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐和赋形剂，所述赋形剂为交联聚维酮。
附图说明
[0007]图1显示了实施例14中获得的化合物(I)盐酸盐的晶型8的X射线粉末衍射图。
[0008]图2显示了交联聚维酮(PVP/VA)对片剂制剂中化合物(I)HCl盐溶出的影响。
[0009]图3比较了交联聚维酮(PVP/VA)和聚维酮(PVP)对片剂制剂中化合物(I)HCl盐溶出的影响。
[0010]图4显示了狗口服混悬剂制剂(剂量20mg/kg)后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动
力学。
[0011]图5显示了狗口服混悬剂制剂(剂量40mg/kg)后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动力学。
[0012]图6显示了小型猪口服片剂制剂后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动力学。
具体实施方式
[0013]本专利技术涉及包含化合物(I)的盐酸盐作为活性成分和交联聚维酮作为赋形剂的药物组合物。已发现交联聚维酮可增强化合物(I)盐酸盐的口服生物利用度，因此在包含化合物(I)盐酸盐的药物组合物中作为赋形剂特别有用。
[0014]本文使用的术语“交联聚维酮”或“PVP/VA”是指1
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乙烯基吡咯烷
‑2‑
酮和乙酸乙烯酯的共聚物。交联聚维酮例如以商品名Plasdone
TM S
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630和VA64获得。
[0015]术语“N
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(2',4'
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二氟
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甲基
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吡唑
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基)
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1H
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苯并[d]咪唑
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基)
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联苯基]‑3‑
基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐”包括化合物的无定形、结晶、溶剂化、共结晶或溶解形式。优选结晶形式。特别优选的是化合物(I)的盐酸盐的晶型8，其具有这样的X射线粉末衍射图，包括约4.7、14.2、16.1、18.0、21.2、23.5和26.5度2θ处的特征峰，更特别是约4.7、9.4、14.2、16.1、16.9、18.0、18.5、19.0、21.2、23.5、24.0、24.4、25.3、26.5、27.5和29.5度的2θ。在一个实施方案中，所述晶型8为一水合物的形式。使用X射线粉末衍射仪PANalytical X
’
Pert PRO室温下进行XRPD测量，使用充铜X射线管(45kV X 40mA)作为X射线源、固定的1
°
抗散射狭缝、具有10mm照射长度的可编程发散狭缝和实时多条探测器X
’
Celer ator。在3
‑
40
°
2θ范围内，以0.1
°
/s的扫描速度以0.017
°
步进(step)进行数据采集。
[0016]本专利技术的药物组合物可以是例如粉末、颗粒、丸粒、悬浮液、胶囊或片剂的形式。
[0017]根据本专利技术的一个实施方案，提供了一种药物组合物，包含：
[0018](a)按组合物重量计，约0.1至约98％，优选约0.2至约70％，更优选约0.3至约60％的化合物(I)的盐酸盐；和
[0019](b)按组合物重量计，约0.5％至约50％，优选约1％至约40％，更优选约2％至约35％的交联聚维酮。
[0020]根据本专利技术的一个方面，化合物(I)的盐酸盐为结晶形式。根据本专利技术另一方面，化合物(I)的盐酸盐为晶型8。根据本本专利技术的另一方面，晶型为一水合物的形式。
[0021]根据本专利技术的一个方面，所述组合物呈片剂形式。
[0022]根据本专利技术的片剂组合物可以适当地包含：
[0023](a)按组合物重量计，约10至约80％，优选约15至约75％，更优选约20至约70％，甚至更优选约25至约55％的化合物(I)的盐酸盐；和
[0024](b)按组合物重量计，约1％至约50％，优选约2％至约30％，更优选约3％至约20％，甚至更优选约4％至约15％的交联聚维酮。
[0025]在任何上述实施方案的子类中，片剂组合物还包含：按组合物重量计，约10％至约75％，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，包含作为活性成分的N
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(2',4'
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二氟
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(5
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(1
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甲基
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1H
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吡唑
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基)
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1H
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苯并[d]咪唑
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基)
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联苯基]
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基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐和赋形剂，所述赋形剂为交联聚维酮。2.根据权利要求1所述的组合物，其包含：(a)按组合物重量计，约0.1至约98％，优选约0.2至约70％，更优选约0.3至约60％的化合物(I)的盐酸盐；和(b)按组合物重量计，约0.5％至约50％，优选约1％至约40％，更优选约2％至约35％的交联聚维酮。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述盐酸盐呈结晶形式。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其呈片剂、粉末或悬浮液的形式。5.根据权利要求4所述的组合物，其呈片剂形式。6.根据权利要求5所述的组合物，包含：(a)按组合物重量计，约10至约80％，优选约15至约75％，更优选约20至约70％，甚至更优选约25至约55％的化合物(I)的盐酸盐；和(b)按组合物重量计，约1％至约50％，优选约2％至约30％，更优选约3％至约20％，甚至更优选约4％至约15％的交联聚维酮。7.根据权利要求6所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约10％至约75％，优选约15％至约70％，更优选约20％至约65％的填料。8.根据权利要求6或7所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约0.5％至约10％，优选约3％至约7％的崩解剂。9.根据权利要求6至8中任一项所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：