小分子CD-47抑制剂与其它抗癌剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种包含CD47

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小分子CD
‑
47抑制剂与其它抗癌剂的组合
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2018年11月08日提交的印度临时申请号201841042108的权益，其内容以引用的方式整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及药物组合物，其包含小分子CD
‑
47
‑
SIRPα通路抑制剂和一种或多种能够刺激受体诸如活化Fc受体(FcR)或其它促吞噬受体的剂。

技术介绍

[0004]CD47/SIRPα轴被确立为骨髓细胞活化的关键调节因子，并充当巨噬细胞介导的吞噬作用的免疫检查点。由于CD47在数种癌症中频繁上调，因此有助于免疫逃避和癌症进展。CD47主要通过与巨噬细胞上表达的SIRP1α相互作用来调节吞噬作用。SIRP1α/CD47的阻断已显示可显著增强肿瘤细胞吞噬作用和树突状细胞成熟，用于更好地呈递抗原，从而导致在癌症的临床前模型中充分改善抗肿瘤反应(M.P.Chao等人Curr Opin Immunol.2012(2):225
‑
232)。目前，正在通过使用靶向CD47或SIRPα的单克隆抗体和工程受体诱饵来评估破坏CD47
‑
SIRPα相互作用作为癌症的治疗策略。
[0005]CD47实际上在所有非恶性细胞上表达，并且阻断CD47或CD47表达的丧失或膜分布的变化可用作老化或受损细胞的标志物，尤其是在红细胞(RBC)上。可选地，对于还存在吞噬前信号的那些细胞，阻断SIRPα还可以吞噬正常不会被吞噬的靶标。CD47是一种广泛表达的具有单个Ig样结构域和五个跨膜区的跨膜糖蛋白，其充当SIRPα的细胞配体，通过SIRPα的NH2端V样结构域介导结合。SIRPα主要在骨髓细胞上表达，包括巨噬细胞、粒细胞、髓样树突状细胞(DC)、肥大细胞及其前体，包括造血干细胞。
[0006]CD47在许多癌症上也组成性上调，诸如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性骨髓性白血病(AML)、乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、卵巢癌、膀胱癌和前列腺癌等。肿瘤细胞过度表达CD47，有效地帮助肿瘤细胞逃避免疫监视和先天免疫细胞的杀伤。但在大多数肿瘤类型中，阻断CD47
‑
SIRPα的相互作用作为单一动因可能无法诱导显著的吞噬作用和抗肿瘤免疫，因此有必要与其它治疗剂组合。为了发挥CD
‑
47
‑
SIPRα通路阻断的最大潜力，可能需要活化受体诸如Fc受体(FcR)或其它促吞噬受体(统称为“吃我”信号)的同时参与。
[0007]通过抗CD47 F(ab)片段、CD
‑
47的单链可变片段或不含Fc部分的SIRPα蛋白在阻断CD47
‑
SIRPα相互作用中低效率地触发吞噬作用，证明了促吞噬受体的参与作用。当活化促吞噬受体参与时，如在使用含Fc部分的阻断抗CD47抗体的情况下显而易见，CD47
‑
SIRPα阻断能够触发更有效的吞噬作用。将CD47
‑
SIRPα阻断剂与靶向肿瘤抗原的治疗性抗体(含Fc)组合，刺激活化Fc受体(FcR)，从而产生高效的吞噬作用。靶向肿瘤抗原的治疗性抗体的Fc部分还诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，这也增加了治疗功效。因此，选自由以下组成的组的抗体由于其肿瘤靶向性和ADCC，可以触发更高效的吞噬作用：利妥昔单抗(rituximab)、赫赛汀(herceptin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗
(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)、达雷木单抗(daratumumab)。
[0008]早期破坏CD47
‑
SIRPα相互作用的方法利用靶向CD47或SIRPα的单克隆抗体和工程化受体诱饵与Fc片段融合。然而，这种方法的一个顾虑是，CD47在造血和非造血正常细胞上都高度表达。因此，连同肿瘤细胞一起，含有Fc部分的CD47
‑
SIRPα阻断剂也可能靶向许多正常细胞，可能导致它们被巨噬细胞消除。阻断抗体与正常细胞的相互作用被认为是一个主要的安全性问题，导致贫血、血小板减少和白细胞减少。这些剂也可能影响富含巨噬细胞的实体组织，诸如肝、肺和脑。因此，可能理想的是通过不含Fc部分的剂，诸如小分子、肽、Fab片段等阻断CD47
‑
SIRPα的相互作用，同时通过适当的组合激活肿瘤细胞中的促吞噬受体，以诱导肿瘤细胞的高效吞噬。
[0009]除Fc受体外，还报道许多其它促吞噬受体通过触发吞噬作用来响应CD47
‑
SIRPα阻断而促进肿瘤细胞的吞噬。这些受体包括SLAMF7、Mac
‑
1、钙网蛋白的受体和可能尚未确定的受体。B细胞肿瘤系诸如Raji和其它弥漫性大B细胞淋巴瘤表达SLAMF7，并涉及在CD47
‑
SIRPα阻断期间触发促吞噬信号。
[0010]因此，已知激活促吞噬受体的治疗剂也是与CD47
‑
SIRPα阻断剂组合使用以实现高效吞噬的理想伴侣。这些剂包括蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib)、伊沙佐米(ixazomib)和卡非佐米(carfilzomib))、蒽环类药物(多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、伊达比星(Idarubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone))奥沙利铂(Oxaliplatin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、博莱霉素(Bleomycin)、伏立诺他(Vorinostat)、紫杉醇(Paclitaxel)、5
‑
氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabine)、BRAF抑制性药物(达拉非尼(Dabrafenib)、维罗非尼(Vemurafenib))、PI3K抑制剂、多西他赛(Docetaxel)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、索拉非尼(Sorafenib)、他莫昔芬(Tamoxifen)和溶瘤病毒。
[0011]除了已知对
‘
吃我
’
信号有影响的特定剂外，其它剂，包括乙酸阿比特龙(Abiraterone acetate)、阿法替尼(Afatinib)、阿地白介素(Aldesleukin)、阿地白介素、阿仑单抗、阿那曲唑(Anastrozole)、阿西替尼(Axitinib)、贝利司他(Belinostat)、苯达莫司汀(Bendamustine)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、博纳吐单抗(Blinatumomab)、伯舒替尼(Bosutinib)、本妥昔单抗(Brentuximab)、白消安(Busulfan)、卡巴他赛(Cabazitaxel)、卡培他滨(Capecitabine)、卡铂(Carboplatin)、卡非佐米(Carfilzomib)、卡莫司汀(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含CD47
‑
SIRPα阻断剂和一种或多种抗癌剂的组合物：其中所述CD47
‑
SIRPα阻断剂由式(I)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或其立体异构体；其中，R
a
为氢；并且R1表示氢、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)4NH2、
‑
CH2CONH2、
‑
CH2‑
芳基或
‑
CH2‑
杂芳基；或者R
a
和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；R2表示氢、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
CH2‑
芳基或
‑
CH2‑
杂芳基；R
b
为氢；并且R3表示氢、
‑
CH2‑
芳基、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)4NH2或
‑
CH2‑
杂芳基；或者R
b
和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗癌剂是化学治疗剂或免疫调节剂。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗癌剂是靶向刺激活化Fc受体(FcR)的肿瘤抗原的治疗性抗体。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述抗体选自能够触发高效吞噬作用的组。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述能够触发高效吞噬作用的组包括抗CD20(利妥昔单抗、泰泽坦、托西莫单抗)，其组合特别适用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；抗CD22(依帕珠单抗)，其组合特别适用于治疗B细胞白血病和毛细胞白血病；抗CD52(阿仑单抗)，其组合特别适用于治疗B细胞和T细胞白血病(慢性淋巴细胞性白血病)；抗CD33(吉妥珠单抗奥佐米星)，其组合特别适用于治疗骨髓性白血病(急性骨髓性白血病)；曲妥珠单抗，其组合特别适用于治疗乳腺癌；贝伐单抗，其组合特别适用于治疗某些类型的脑肿瘤以及某些类型的肾癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、子宫颈癌、卵巢癌或输卵管癌；西妥昔单抗，其组合特别适用于治疗结肠癌和头颈癌；帕尼单抗，其组合特别适用于治疗结直肠癌；抗CD38(达雷木单抗)，其组合特别适用于治疗多发性骨髓瘤；CD96、抗CD44、抗CD123，其组合特别适用于治疗骨髓性白血病；奥法木单抗，其组合特别适用于治疗慢性淋巴细胞性白血病；奥比妥珠单抗，其组合特别适用于治疗滤泡性淋巴瘤；阿仑单抗，其组合特别适用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病；替伊莫单抗，其组合特别适用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤；迪努妥昔单抗，其组合特别适用于治疗神经母细胞瘤；以及耐昔妥珠单抗，其组合特别适用于治疗肺癌。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述抗癌剂是选自利妥昔单抗、泰泽坦和托西莫单抗的抗CD20抗体。7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化学治疗剂是蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米)、蒽环类药物(多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌)奥沙利铂、环磷酰胺、博莱霉素、伏立诺他、紫杉醇、5
‑
氟尿嘧啶、阿糖胞苷、BRAF抑制性药物(达拉非尼、维罗非尼)、PI3K抑制剂、多西他赛、丝裂霉素C、索拉非尼或他莫昔芬；或其组合。8.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述抗癌剂是蛋白酶体抑制剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述抗癌剂是硼替佐米、伊沙佐米或卡非佐米，或其衍生物。10.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化学治疗剂是乙酸阿比特龙、阿法替尼、阿地白介素、阿仑单抗、阿那曲唑、阿西替尼、贝利司他、苯达莫司汀、比卡鲁胺、博纳吐单抗、伯舒替尼、本妥昔单抗、白消安、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、色瑞替尼、氯法拉滨、克唑替尼、达卡巴嗪、放线菌素D、达沙替尼、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、恩杂鲁胺、艾日布林、埃罗替尼、依维莫司、依西美坦、依西美坦、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、戈舍瑞林、替伊莫单抗、伊马替尼、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、甲地孕酮、奈拉滨、尼罗替尼、纳武单抗、奥拉帕尼、奥马西他辛、帕博西尼、帕米膦酸盐、帕尼单抗、帕比司他、帕唑帕尼、培门冬酶、派姆单抗、培美曲塞二钠、帕妥珠单抗、普乐沙福、泊马度胺、普纳替尼、普拉曲沙、丙卡巴肼、镭223、雷莫芦单抗、瑞格非尼、rIFNa
‑
2b、罗米地辛、舒尼替尼、替莫唑胺、替西罗莫司、噻替派、托西莫单抗、曲美替尼、长春瑞宾、阿巴瑞克斯、阿地白介素、阿利维甲酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝沙罗汀、巴瑞替尼、硼替佐米、静脉内白消安、口服白消安、二甲睾酮、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、达肝素钠、地西他滨、地氟妥昔、双硫仑、右雷佐生、丙酸屈他雄酮、依库珠单抗、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、柠檬酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、吉西他滨、乙酸组氨瑞林、环磷酰胺、干扰素α2a、二甲苯磺酸拉帕替尼、左旋咪唑、马瑞佐米、氮芥、美法仑、巯基嘌呤、甲氨喋呤、甲氧沙林、米托坦、苯丙酸诺龙、诺非单抗、奥普佐米、培非格司亭、喷司他汀、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、芦可替尼、卢卡帕尼、链佐星、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、拓扑替康、托瑞米芬、维甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、尼拉帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、唑来膦酸盐、依鲁替尼、阿柏西普和艾代拉利司。11.根据权利要求2所述的组合物，其中所述免疫调节剂是共刺激或共抑制分子，包括CTLA
‑
4(例如伊匹单抗)、4
‑
1BB(例如乌瑞鲁单抗和乌托米单抗)、PD
‑
1和PD
‑
L1的抗体(例如纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和卡瑞利珠单抗)、细胞因子抗体(IL
‑
10、TGF
‑
β)、TIM
‑
3抗体、LAG3抗体、B7H3抗体、B7H4抗体或B7H6抗体；或其组合。12.根据权利要求1所述的组合物，其中CD47
‑
SIRPα阻断剂是阻断CD47和SIRPα之间的相互作用的剂。13.根据权利要求1所述的组合物，其中阻断CD47和SIRPα之间的相互作用诱导巨噬细胞吞噬表达CD47的肿瘤细胞。14.根据权利要求1所述的组合物，其中R1表示氢、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)4NH2、
‑
CH2CONH2、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基。15.根据权利要求1所述的组合物，其中R2表示氢、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基。16.根据权利要求1所述的组合物，其中R3表示氢、
‑
CH2‑
苯基、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)4NH2或
‑
CH2‑
咪唑基。17.根据权利要求16所述的组合物，其中R3表示氢、
‑
CH2‑
苯基、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH或
‑
(CH2)4NH2。18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中
R
a
为氢；并且R1表示氢、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)4NH2、
‑
CH2CONH2、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基；或者R
a
和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；R2表示氢、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基；R
b
为氢；并且R3表示氢、
‑
CH2‑
苯基、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)4NH2或
‑
CH2‑
咪唑基；或者R
b
和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。19.根据权利要求1所述的组合物，其由式(IA)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或其立体异构体；其中R1、R
a
和R2如权利要求1所限定。20.根据权利要求19所述的组合物，其中R1表示氢、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)4NH2、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基。21.根据权利要求19所述的组合物，其中R2表示氢、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基。22.根据权利要求19、20或21所述的组合物，其中R
a
为氢；并且R1表示氢、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)4NH2、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基；R2表示氢、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
CH2‑
苯基或
‑
CH2‑
咪唑基。23.根据权利要求1所述的组合物，其由式(IB)的化合物表示或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或其立体异构体；其中R1、R
a
、R
b
和R3如权利要求1所限定。24.根据权利要求23所述的组合物，其中R1表示氢、
‑
(CH2)2CONH2、
‑
(CH2)2COOH、
‑
(CH2)3NHC(＝NH)NH2、
‑
(CH2)4NH2或
‑
CH2‑
苯基。25.根据权利要求23所述的组合物，其中R3表示氢、
‑
CH2‑
苯基、
‑
(CH2)2CONH2或
‑
(CH2)2COOH。26.根据权利要求23所述的组合物，其中R
b
和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。27.根据权利要求23至26中任一项所述的组合物，其中
R1表示
‑
(CH2)2CONH2或
‑
(CH2)2COOH；R
b
为氢；并且R3表示氢或
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆拉利达拉，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：