【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用1,2,4-噁二唑化合物调节TIGIT和PD-1信号传导途径的方法相关申请本申请要求于2018年3月14日提交的印度临时申请号201841009306的权益；其说明书以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及用于在受试者中调节具有Ig与ITIM结构域(TIGIT)和程序性细胞死亡-1(PD-1)信号传导途径的T细胞免疫受体的方法，其包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
利用免疫系统对抗肿瘤的活性的免疫疗法被证明是多种恶性肿瘤的有效治疗方法。实际上，通过基因突变的积累，许多肿瘤表达可以潜在引起特定肿瘤免疫的抗原。但是，肿瘤还可以通过激活负调控途径和检查点诸如PD-1/PD-L1与CTLA-4来抑制这些应答。TIGIT(具有Ig与ITIM结构域的T细胞免疫受体)为由激活的T细胞、Treg和NK细胞表达的抑制性受体，还称为WUCAM，Vstm3或Vsig9。TIGIT具有免疫球蛋白可变结构域、跨膜结构域和基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序(ITIM)，并且含有PVR蛋白家族的特征序列元件。已知它与脊髓灰质炎病毒受体(PVR；CD155)并且与nectin2(CD112)相互作用(Stengel等人(2012)Proc.Nat’lAcad.Sci.(USA)19:5399)。TIGIT通过促进成熟的免疫调节性树突状细胞的生成来抑制T细胞激活。TIGIT和其他此类共抑制性分子(例如，CTLA-4、PD-1、Lag3和BTLA)可在逃避肿瘤细胞的免疫监视中发挥作用。实验表明PVR...
【技术保护点】
1.一种在受试者中调节具有Ig与ITIM结构域(TIGIT)信号传导途径和程序性细胞死亡1(PD-1)信号传导途径的T细胞免疫受体的方法，其包括将所述受试者与式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐接触：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180314 IN 2018410093061.一种在受试者中调节具有Ig与ITIM结构域(TIGIT)信号传导途径和程序性细胞死亡1(PD-1)信号传导途径的T细胞免疫受体的方法，其包括将所述受试者与式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐接触：
其中，
R1表示氢、任选被-OH、-COOH、芳基、杂芳基或芳基-OH取代的-(C1-C6)烷基；
R2表示氢、任选被-OH、-SH、C(O)NH2、-COOH、芳基、杂芳基或芳基-OH取代的-(C1-C6)烷基；
Ra表示氢；或者Ra和R2与它们连接的原子一起形成吡咯烷环；
R3表示氢或由式(I’)表示的基团，
-----表示连接点；
Rb表示氢；或者Rb和Rc与它们连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rc表示氢、任选被-OH、-C(O)NH2、COOH、芳基或芳基-OH取代的-(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1表示氢、任选被-OH、-COOH、苯基、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中R1表示任选被-OH、-COOH、咪唑基、苯基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1表示任选被-OH、-COOH、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
5.如权利要求1所述的方法，其中R2表示氢、任选被-OH、-SH、-C(O)NH2、-COOH、苯基、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
6.如权利要求1或5中任一项所述的方法，其中R2表示氢、任选被-OH、-SH、-COOH、苯基、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
7.如权利要求1、5或6中任一项所述的方法，其中R2表示氢、任选被-OH、-COOH、苯基、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Ra和R2与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。
9.如权利要求1所述的方法，其中R3表示
其中
-----表示连接点；
Rb表示氢；或者Rb和Rc与它们连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rc表示氢、任选被-OH、-C(O)NH2、COOH、苯基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中Rb和Rc与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式(IA)化合物表示，
其中，R1、R2、Ra、Rb和Rc如权利要求1中所定义。
12.如权利要求11所述的方法，其中
R1表示任选被-OH、-COOH、咪唑基、苯基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基；
R2表示氢、被-OH、-SH、-COOH、苯基、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基；
Ra表示氢；或者Ra和R2与它们连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rb表示氢；或者Rb和Rc与它们连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rc表示氢、任选被-OH、-C(O)NH2、-COOH、苯基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
13.如权利要求12所述的方法，其中
R1表示任选被-OH、-COOH、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基；并且R2表示氢、被-OH、-COOH、苯基、咪唑基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式(IB)化合物表示，
其中，R1、R2和Ra如权利要求1中所定义。
15.如权利要求14所述的方法，其中
R1表示任选被-OH或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基；
R2表示氢、被苯基或(p-OH)苯基取代的-(C1-C6)烷基；
Ra和R2与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物为，
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中接触细胞发生在有需要的受试者中，从而调节所述受试者的免疫应答。
19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中接触细胞发生在有需要的受试者中，从而治疗选自以下的疾病或病症：癌症、免疫病症、免疫缺陷性病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
21.一种用于在受试者中抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法，其包括向有需要的所述受试者施用TIGIT/PD-1双途径抑制剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自以下的癌症：小细胞肺部癌症、多发性骨髓瘤、膀胱癌、原发性导管癌、卵巢癌、霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、急性髓系白血病和胰腺癌症。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自以下的癌症：母细胞瘤、乳腺癌症、上皮癌症、结肠癌症、肺部癌症、黑色素瘤、前列腺癌症、肾脏癌症、骨癌症、胰腺癌症、皮肤癌症、头部或颈部癌症、子宫癌症、卵巢癌症、直肠结肠癌症、直肠癌症、肛门区癌症、腹膜癌症、胃部癌症、睾丸癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌症、阴道癌症、外阴癌症、食管癌症、小肠癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌症、甲状旁腺癌症、肾上腺癌症、肉瘤、尿道癌症、阴茎癌症、慢性或急性白血病、儿童期实体肿瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤、膀胱癌症、输尿管癌症、肾盂癌、肝部癌症、胰腺癌症、移植后淋巴组织增生性病症(PTLD)、中枢神经系统肿瘤(CNS)、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮癌症、涎腺癌、鳞状细胞癌症、与斑痣性错构瘤病有关的异常血管增殖、水肿(诸如与脑肿瘤有关的水肿)、麦格氏综合征、梅克尔细胞癌和环境诱导的癌症。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病为感染性疾病。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述感染性疾病为细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述细菌感染为由至少一种选自以下的细菌引起的感染：衣原体、杆菌、博德特菌、肉毒菌、弯曲菌、伯克氏菌、炭疽菌、霍乱、梭菌、李斯特菌、淋球菌、棒杆菌、白喉、密螺旋体、布鲁氏菌、肠球菌、支原体、疏螺旋体、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯氏菌、黄单胞菌、军团菌、细螺旋体、细螺旋体病、莱姆病、脑膜炎球菌、肺炎球菌、分枝杆菌、奈瑟菌、弧菌、巴斯德菌、暗杆菌、沙雷氏菌、鼠疫、链球菌、变形杆菌、肠杆菌、假单胞菌、立克次氏体、沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、破伤风和耶尔森氏菌。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述病毒感染为由至少一种选自以下的病毒引起的感染：虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒8型、乳头状瘤病毒、BK病毒、冠状病毒、埃可病毒、JC病毒、天花病毒、乙型肝炎病毒、博卡病毒、细小病毒B19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎病毒、黄热病病毒、登革病毒、西尼罗病毒、风疹病毒、戊型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)、流感病毒、瓜纳瑞托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马秋波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病病毒、丁型肝炎病毒、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多壁虱热病毒、牛痘病毒和版纳病毒。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述真菌感染为由至少一种选自以下的真菌引起的感染：鹅口疮、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、耳真菌病、念珠菌(白念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、头癣、须癣、体癣、股癣、掌黑癣、申克孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、脚湿气、巴西副球孢子菌、暗色丝孢霉病、黄癣、毛霉菌目(毛霉属、犁头霉属、根霉属)、孢子丝菌病、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、罗布菌病、足菌肿、甲真菌病、毛结节菌病、花斑糠疹和鼻孢子菌病。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述寄生虫感染为由至少一种选自以下的寄生虫引起的感染：人蛔虫、结肠小袋纤毛虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫、福氏内格里虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗德西亚锥虫、田鼠巴贝虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、刚地弓形虫、大片吸虫、异形异形吸虫、间日疟原虫、布氏锥虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭形线虫、棘阿米巴虫、蛲虫、十二指肠钩口线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫和卫氏肺吸虫。
30.一种在受试者中调节免疫应答的方法，其包括将过表达具有Ig与ITIM结构域(TIGIT)和PD-L1或PD-L2中至少一个的T细胞免疫受体的所述受试者的生物样品暴露于如权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物。
31.一种在受试者中调节免疫应答的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品是否过表达TIGIT；以及
b)如果确定所述生物样品过表达TIGIT，则使所述受试者与如权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物接触。
32.如权利要求31所述的方法，其还包括：
a)确定所述生物样品是否过表达PD-L1或PD-L2；以及
b)如果确定所述生物样品过表达TIGIT和PD-L1或PD-L2，则使所述受试者与如权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物接触。
33.如权利要求30、31或32所述的方法，其中所述生物样品选自全血、血浆、血清、细胞(例如，肿瘤细胞)、唾液、尿液、粪便和组织。
34.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症，并且任选地，所述受试者的所述生物样品包含所述癌症的一个或多个细胞。
35.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的感染性疾病：细菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。
36.如权利要求30-35中任一项所述的方法，其中在所述受试者已接受式(I)化合物之前获得对照样品，并且在所述受试者已经接受式(I)化合物之后获得受试者样品。
37.一种治疗由TIGIT信号传导途径和PD-1信号传导途径介导的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或病症选自：癌症、免疫病症、免疫缺陷性病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自：母细胞瘤、...
【专利技术属性】
技术研发人员：波塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨斯库马，穆拉利达拉·拉马钱德拉，西塔拉马伊阿·塞提·苏达山·纳里马德帕里，G·陈纳德，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
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