作为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的新型经取代N’-羟基甲脒基-1,2,5-噁二唑化合物制造技术

本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文还公开了本文公开的化合物在潜在治疗或预防IDO相关疾病或病症中的用途。本文还公开了包含本文公开的化合物的组合物。本文进一步公开了所述组合物在潜在治疗或预防IDO相关疾病或病症中的用途。

New substituted n '- hydroxyformamidino-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors

A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The use of the compounds disclosed herein in the potential treatment or prevention of IDO related diseases or disorders is also disclosed. A composition comprising a compound disclosed herein is also disclosed. Further disclosed herein is the use of the composition in the potential treatment or prevention of IDO related diseases or disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的新型经取代N’-羟基甲脒基-1,2,5-噁二唑化合物
技术介绍
色氨酸(Trp)是生物合成蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)所需的必需氨基酸。在将L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的过程中，酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)催化第一和限速步骤。在人细胞中，IDO活性导致的Trp消耗是突出的γ干扰素(IFN-γ)诱导型抗微生物效应机制。IFN-γ刺激诱导IDO的活化，其导致Trp消耗，从而阻止Trp依赖性细胞内病原体如弓形虫和沙眼衣原体的生长。IDO活性也对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，并且在异源肿瘤的排斥反应期间在体内观察到IDO诱导，表明该酶在肿瘤排斥过程中可能的作用(Daubener等人，1999，Adv.Exp.Med.Biol，467：517-24；Taylor等人，1991，FASEBJ.，5：2516-22)。已经观察到与外周血淋巴细胞(PBL)共培养的HeLa细胞通过上调IDO活性而获得免疫抑制表型。在白细胞介素-2(IL2)处理之后的PBL增殖减少被认为是响应于PBL分泌IFN-γ而由肿瘤细胞释放IDO引起的。通过用1-甲基-色氨酸(IMT)(一种特异性IDO抑制剂)治疗可逆转这种效应。有人提出，肿瘤细胞中的IDO活性可能有损于抗肿瘤反应(Logan等人，2002，Immunology，105：478-87)。若干条证据表明IDO参与诱导免疫耐受。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞可以抑制T细胞反应并促进耐受。在与细胞免疫活化有关的疾病和病症如感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和AIDS中以及在怀孕期间，观察到加速的Trp分解代谢。例如，在自身免疫性疾病中观察到IFN水平升高和尿Trp代谢物水平升高；据推测，在自身免疫性疾病中发生的Trp的全身或局部消耗可能与这些疾病的变性和损害健康的症状有关。为支持这一假设，在从关节炎关节滑膜分离的细胞中观察到高水平的IDO。人类免疫缺陷病毒(HIV)患者的IFN也升高，IFN水平升高与预后恶化有关。因此，有人提出IDO是由HIV感染长期诱导的，并且由于机会性感染而进一步增加，并且Trp的慢性损失启动了引起恶病质、痴呆和腹泻以及AIDS患者可能的免疫抑制的机制(Brown等人，1991，Adv.Exp.Med.Biol，294：425-35)。为此，最近已经显示，IDO抑制可以增强病毒特异性T细胞的水平，并伴随地减少HIV小鼠模型中病毒感染的巨噬细胞的数量(Portula等人，2005，Blood，106：2382-90)。据信，IDO在防止子宫内胎儿排斥的免疫抑制过程中发挥作用。40多年前，人们观察到，在怀孕期间，尽管组织移植免疫学可以预测，但遗传上不同的哺乳动物孕体仍然存活(Medawar，1953，Symp.Soc.Exp.Biol.7：320-38)。母体和胎儿的解剖分离和胎儿的抗原不成熟不能完全解释胎儿同种异体移植物的存活。最近的注意力集中在母亲的免疫耐受性上。由于IDO由人类合体滋养层细胞表达并且在正常妊娠期间全身色氨酸浓度降低，所以假设在母体-胎儿界面处的IDO表达对于防止胎儿同种异体移植物的免疫排斥是必需的。为了检验这一假设，将怀孕小鼠(怀有同源或异源胎儿)暴露于IMT，观察到所有异源孕体的快速T细胞诱导排斥反应。因此，通过使色氨酸分解代谢，哺乳动物孕体似乎抑制T细胞活性并防止其自身遭受排斥反应，并且在鼠怀孕期间阻断色氨酸分解代谢允许母体T细胞引起胎儿同种异体移植物排斥反应(Moan等人，1998，Science，281：1191-3)。基于IDO色氨酸降解的肿瘤免疫抗性机制的进一步证据来自观察到大多数人类肿瘤组成性表达IDO，并且免疫原性小鼠肿瘤细胞表达IDO防止其被预免疫化小鼠排斥。这种效应伴随着特异性T细胞在肿瘤部位缺乏蓄积，并且可以通过在没有显著毒性的情况下用IDO抑制剂来全身性治疗小鼠来部分逆转。因此，暗示通过伴随施用IDO抑制剂可以改善癌症患者的治疗性疫苗接种的功效(Uyttenhove等人，2003，NatureMed.，9：1269-74)。还显示IDO抑制剂1-MT可与化学治疗剂协同作用以减少小鼠中的肿瘤生长，表明IDO抑制也可增强常规细胞毒性疗法的抗肿瘤活性(Muller等人，2005，NatureMed.，11：12-9)。促成对肿瘤的免疫无应答的一种机制可能是通过致耐受性宿主APC呈递肿瘤抗原。也已经描述了共表达CD123(IL3RA)和CCR6并抑制T细胞增殖的人IDO表达抗原呈递细胞(APC)的子集。成熟和未成熟的CD123阳性树突细胞均抑制T细胞活性，并且这种IDO抑制活性被1MT阻断(Munn等人，2002，Science，297：1867-70)。还已经证明，小鼠肿瘤引流淋巴结(TDLN)含有组成性表达免疫抑制水平的IDO的浆细胞样树突细胞(pDC)的子集。尽管仅构成0.5％的淋巴结细胞，但在体外这些pDC有效地抑制了由pDC本身呈递的抗原的T细胞应答，并且以主导方式抑制由非抑制性APC呈递的第三方抗原的T细胞应答。在pDC群体中，大部分功能性IDO介导的抑制活性仅存在于共表达B谱系标志物CD19的pDC的新颖子集中。因此，假设在TDLN中通过pDC的IDO介导的抑制产生有效抑制宿主抗肿瘤T细胞应答的局部微环境(Munn等人，2004，J.Clin.Invest，114(2)：280-90)。IDO降解色氨酸、血清素和褪黑激素的吲哚部分，并启动产生神经活性和免疫调节代谢物，统称为犬尿氨酸。通过局部消耗色氨酸和增加促凋亡犬尿氨酸，由树突细胞(DC)表达的IDO可以极大地影响T细胞增殖和存活。DC中的IDO诱导可能是调节性T细胞驱动的缺失耐受性的常见机制。由于预期这种致耐受性应答可以在各种病理生理学病症中起作用，所以色氨酸代谢和犬尿氨酸的产生可能代表免疫和神经系统之间的关键界面(Grohmann等人，2003，TrendsImmunol，24：242-8)。在持续免疫活化的状态下，游离血清Trp的可用性降低，并且由于血清素生成减少，血清素功能也可能受到影响(Wirleitner等人，2003，Curr.Med.Chem.，10：1581-91)。鉴于IDO在免疫抑制、肿瘤耐药性和/或排斥、慢性感染、HIV感染、AIDS(包括其表现如恶病质、痴呆和腹泻)、自身免疫性疾病或病症(如类风湿性关节炎)以及免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥反应中表明作用的实验数据，旨在通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解的治疗剂是希望的。当T细胞被妊娠、恶性肿瘤或HIV等病毒抑制时，IDO抑制剂可用于活化T细胞，并因此增强T细胞活化。抑制IDO也可能是神经系统或神经精神疾病或病症诸如抑郁症的患者的重要治疗策略。本文公开的化合物可用于潜在治疗或预防IDO相关疾病。专利技术概述本文公开了新型式(I)化合物，其为IDO酶的抑制剂。本文还公开了这些化合物在潜在治疗或预防IDO相关疾病或病症中的用途。本文还公开了包含一种或多种该化合物的组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 US 62/478,2621.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
m为0、1、2、3或4；n为1、2或3；p为0、1、2或3；
W选自(a)–CRaRb-和(b)–NRa-；其中Ra和Rb各自独立地选自(a)氢、(b)卤素和(c)C1-6烷基，其任选地经–OH或卤素取代；
R选自：
(a)氢；
(b)C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(i)-OH、(ii)卤素，和(iii)–NH2；
(c)C3-6环烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：
(i)–OH和(ii)-C1-6烷基，其任选地经–OH取代；
(d)-(C＝O)-(NH)q-Rc，其中q为0或1；且Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)–OH、(3)–O-甲基、(4)-C3-6环烷基、(5)–CN、(6)–S(O)2-C1-6烷基和(7)杂环基，
(iii)–O-C1-6烷基，
(iv)–OH，
(v)-C3-6环烷基，其任选地经–OH或-C1-6烷基取代，和
(vi)4-、5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)C1-6烷基和(3)-OH；
(e)–S(O)2-NRdRe；Rd和Re各自独立地为氢或C1-6烷基；
(f)–S(O)2-C1-6烷基；
(g)C4-5环烯基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(i)氧代、(ii)-C1-6烷基和(iii)-NH-C1-6烷基；和
(h)4-、5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(i)卤素、(ii)C1-6烷基、(iii)氧代和(iv)–C(O)-C1-6烷基，其任选地经-OH取代；
R1每次出现时独立地选自(a)氢、(b)卤素、(c)–CN、(d)C1-6烷基，其任选地经1至3个卤素取代，和(e)–O-C1-6烷基，其任选地经一至三个卤素取代；
R2每次出现时独立地选自(a)氢、(b)卤素、(c)–OH和(d)C1-6烷基，其任选地经–OH取代；
或替代地，两个R2基团与它们所连接的碳一起形成C3-6环烷基或4-、5-或6-元杂环；
或替代地，R2和W的Ra与它们所连接的碳和/或氮原子一起形成4-、5-或6-元碳环或杂环；
R3每次出现时独立地选自(a)氢、(b)卤素、(c)C1-6烷基和(d)–O-C1-6烷基；且
R4选自(a)氢和(b)C1-6烷基。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中m为1或2；n为1或2；且p为0、1或2；
W选自(a)–CRaRb-和(b)–NRa-；其中Ra和Rb每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-6烷基，其任选地经–OH取代；
R选自：
(a)氢；
(b)C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(i)–OH和(ii)卤素；
(c)C3-6环烷基，其任选地经–OH取代；
(d)-(C＝O)-(NH)q-Rc，其中q为0或1；且Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)–OH、(3)–O-甲基和(4)-C3-6环烷基，
(iii)–O-C1-6烷基，和
(iv)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)C1-6烷基和(3)-OH；
(e)–S(O)2-NH2；
(f)–S(O)2-C1-6烷基；和
(g)4-、5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(i)卤素、(ii)C1-6烷基、(iii)氧代和(iv)–C(O)-C1-6烷基，其任选地经-OH取代；
R1每次出现时独立地选自(a)氢、(b)卤素和(c)–CN；
R2每次出现时独立地选自(a)氢和(b)-OH；
或替代地，两个R2基团与它们所连接的碳一起形成C3-6环烷基或4-、5-或6-元杂环；
或替代地，R2和W的Ra与它们所连接的碳和/或氮原子一起形成4-、5-或6-元碳环或杂环；
R3每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-6烷基；且
R4选自(a)氢和(b)C1-6烷基。


3.权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自：
(a)氢；
(b)C1-6烷基，其任选地经一至三个–OH取代；
(c)C3-6环烷基，其任选地经–OH取代；
(d)-(C＝O)-(NH)q-Rc，其中q为0或1；且Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个–OH取代，
(iii)–O-C1-6烷基，和
(iv)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)C1-6烷基和(3)-OH；
(e)–S(O)2-NH2；
(f)–S(O)2-C1-4烷基；和
(g)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(i)卤素、(ii)C1-6烷基和(iii)氧代；且
Ra和Rb每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-4烷基，其任选地经–OH取代。


4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、三唑基和噻唑基的5-或6-元杂环基；
其中所述5-或6-元杂环基任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(i)C1-6烷基和(ii)氧代。


5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1每次出现时独立地选自(a)氢和(b)卤素。


6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2每次出现时独立地选自(a)氢和(b)–OH。


7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-4烷基。


8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1或2；n为1；且p为0、1或2；
W选自(a)–CRaRb-和(b)–NRa-；其中Ra和Rb每次出现时独立地选自(i)氢和(ii)C1-4烷基；
R选自：
(a)氢；
(b)C1-6烷基，其任选地经一至三个–OH取代；
(c)C3-6环烷基，其任选地经–OH取代；
(d)-(C＝O)-(NH)q-Rc，其中q为0或1；且Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个–OH取代，
(iii)–O-C1-6烷基，和
(iv)选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、三唑基和噻唑基的5-或6-元杂环基；
(e)–S(O)2-NH2；
(f)–S(O)2-C1-4烷基；和
(g)选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、三唑基和噻唑基的5-或6-元杂环基；
R1每次出现时独立地选自(a)氢和(b)卤素；
R2每次出现时独立地选自(a)氢和(b)-OH；
或替代地，两个R2基团与它们所连接的碳一起形成C3-6环烷基或4-、5-或6-元杂环；
或替代地，R2和W的Ra与它们所连接的碳和/或氮原子一起形成4-、5-或6-元碳环或杂环；
R3每次出现时为氢；且
R4选自(a)氢和(b)C1-4烷基。


9.具有式(Ia)的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：m为1、2或3；n为1或2；p为0或1；
R选自：
(a)C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(i)–OH和(ii)卤素，
(b)C3-6环烷基，其任选地经–OH取代，
(c)-(C＝O)-(NH)q-Rc，其中q为0或1；且Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)–OH和(3)杂环基，
(iii)–O-C1-6烷基，
(iv)-C3-6环烷基，其任选地经–OH取代，和
(v)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)C1-6烷基和(3)-OH；
(d)–S(O)2-NRdRe；Rd和Re各自独立地为氢或C1-6烷基；
(e)–S(O)2-C1-6烷基；和
(f)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(i)卤素和(ii)C1-6烷基；
Ra选自(a)氢和(b)C1-6烷基，其任选地经–OH取代，R1每次出现时独立地选自(a)氢、(b)卤素和(c)C1-6烷基；
R2每次出现时独立地选自(a)氢、(b)-OH和(c)C1-6烷基，其任选地经–OH取代；且
R3每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-6烷基。


10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：m为1或2；n为1；p为0或1；
R选自：
(a)C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(i)–OH和(ii)卤素，
(b)-(C＝O)-(NH)q-Rc，其中q为0或1；且Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素和(2)–OH，
(iii)-C3-6环烷基，其任选地经–OH取代，和
(iv)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)C1-6烷基和(3)-OH；
(c)–S(O)2-NH2；
(d)–S(O)2-C1-6烷基；和
(e)选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、三唑基和噻唑基的5-或6-元杂环基；
Ra选自(a)氢和(b)C1-4烷基，其任选地经–OH取代；
R1每次出现时独立地选自(a)氢、(b)卤素和(c)C1-4烷基；
R2每次出现时独立地选自(a)氢、(b)-OH和(c)C1-4烷基，其任选地经–OH取代；且
R3每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-4烷基。


11.具有式(Ib)的权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：m为1或2；
R选自：
(a)-(C＝O)-(NH)q-Rc，其中q为0或1；且Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-4烷基，其任选地经一至两个–OH取代，
(iii)-C3-6环烷基，其任选地经–OH取代；和
(b)–S(O)2-NH2；和
(c)–S(O)2-C1-4烷基；
R1每次出现时独立地选自(a)氢和(b)卤素；且
R2每次出现时独立地选自(a)氢和(b)–OH。


12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：m为2；
R选自：(a)–S(O)2-NH2、(b)–S(O)2-CH3、(c)–S(O)2-CH2CH3和(d)–S(O)2-CH2CH2CH3
R1选自(a)氢、(b)-F和(c)–Cl；且
R2每次出现时为氢。


13.具有式(Ic)的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：n为1或2；p为0或1；q为0、1或2；r为1或2；t为0、1或2；
W为N或CRa；条件是当W为N时，p为0；
R选自：
(a)氢，
(b)-(C＝O)-Rc，其中Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素和(2)–OH，
(iii)–O-C1-6烷基，和
(iv)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)C1-6烷基和(3)-OH；
(c)–S(O)2-NRdRe；Rd和Re各自独立地为氢或C1-6烷基；和
(d)–S(O)2-C1-6烷基；
Ra和Rb每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-6烷基，其任选地经–OH取代；
R1每次出现时独立地选自(a)氢和(b)卤素；
R2每次出现时独立地选自(a)氢和(b)-OH；且
R3每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-6烷基。


14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：n为1或2；p为0或1；q为0；r为1或2；t为0、1或2；
W为N或CRa；条件是当W为N时，p为0；
R选自：
(a)氢，
(b)-(C＝O)-Rc，其中Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素和(2)–OH，
(iii)–O-C1-6烷基，和
(iv)选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、三唑基和噻唑基的5-或6-元杂环基；
(c)–S(O)2-NH2；和
(d)–S(O)2-C1-4烷基；
Ra和Rb每次出现时为氢；
R1每次出现时独立地选自(a)氢和(b)卤素；
R2每次出现时独立地选自(a)氢和(b)-OH；且
R3每次出现时为氢。


15.具有式(Id)的权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：r为1或2；t为1或2；
R选自：
(a)氢；
(b)-(C＝O)-Rc，其中Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素和(2)–OH，
(iii)–O-C1-6烷基，和
(iv)选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、三唑基和噻唑基的5-或6-元杂环基；
(c)–S(O)2-NH2；和
(d)–S(O)2-C1-4烷基；
Ra和Rb每次出现时独立地选自(a)氢和(b)C1-4烷基；
R1每次出现时独立地选自(a)氢和(b)卤素；且
R2每次出现时独立地选自(a)氢和(b)–OH。


16.具有式(Ie)的权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：n为1或2；p为0或1；r为1或2；t为0、1或2；
R选自：
(a)氢，
(b)-(C＝O)-Rc，其中Rc选自：
(i)氢，
(ii)-C1-6烷基，其任选地经一至三个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素和(2)–OH，
(iii)–O-C1-6烷基，和
(iv)5-或6-元杂环基，其任选地经一至四个独立选自下组的取代基取代：(1)卤素、(2)C...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭梁芹，韩永新，刘堃，何恕文，J·科兹洛维斯基，R·纳冈德，俞文胜，张宏军，蒲青林，李德润，A·亚查布，李国青，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US