【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TIM-3和PD-1途径的双重抑制剂本申请要求于2017年11月3日提交的印度临时申请号201741039298的权益；其全部内容特此通过引用并入。
本公开涉及包含3-取代的1,2,4-噁二唑化合物及其衍生物的药物组合物，其可用作TIM-3抑制剂或用作TIM-3和PD-1(例如，PD-1、PD-L1或PD-L2)途径的双重抑制剂。
技术介绍
哺乳动物的免疫系统通过免疫应答期间和之后的各种调节机制维持控制淋巴细胞的活化与失活之间稳态的能力。在这些机制中，有一些机制在需要时特异性调节免疫应答。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白分子-3(T-cellimmunoglobulinandmucin-domaincontaining-3，TIM-3或甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2))是一种免疫检查点调节剂，其直接限制产生IFN-γ的CD4+T辅助1(Th1)和CD8+T细胞毒性1(Tc1)T细胞应答的持续时间和强度。TIM-3蛋白是具有免疫球蛋白可变(IgV)结构域和粘蛋白结构域的I型跨膜蛋白。TIM-3在T细胞和吞噬细胞(诸如巨噬细胞和树突细胞)上表达。TIM-3可以结合蛋白质配体(例如，S型凝集素半乳糖凝集素-9、Gal-9、CEACAM1和LILRA3)，并可以通过诱导细胞凋亡来抑制Th1应答。TIM-3在功能障碍的CD8+T细胞和Treg上表达，其导致肿瘤组织中的免疫抑制。PD-1(或程序性死亡结构域1或程序性细胞死亡1或PDCD1)是～55kDa的I型膜糖蛋白并且是通过与特定配体相互作用而负调节T细...
【技术保护点】
1.一种调节细胞中由T细胞免疫球蛋白和粘蛋白分子-3(TIM-3)活性介导的免疫应答的方法，其包括使所述细胞与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171103 IN 2017410392981.一种调节细胞中由T细胞免疫球蛋白和粘蛋白分子-3(TIM-3)活性介导的免疫应答的方法，其包括使所述细胞与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触：
其中：
Z表示-OH或-NH-G；
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示氢或由以下结构式表示的基团
Ra表示被-OH、-NRxRy、-SRx、羧酸、胍基或芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述芳基任选地被羟基进一步取代；或者Ra和G与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rb表示任选地被-C(O)NRxRy、-NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环，其中所述5元至6元环任选地被羟基进一步取代；
Rd表示任选地被-ORx、羧酸或芳基-OH取代的(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其中Z表示-NH-G。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中G表示氢或甲基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中G表示氢。
5.如权利要求1所述的方法，其中Z表示-OH。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中Ra表示(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-OH、-NRxRy、-NH-C(＝NH)-NH2、-SRx、羧酸或芳基取代，其中所述芳基任选地被羟基进一步取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中Ra表示被-OH、-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-SCH3、羧酸、苯基或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Ra’是氢。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中Ra表示被-OH、-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、羧酸或苯基取代的(C1-C4)烷基；并且Ra’是氢。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-SCH3、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2、-CH2-(苯基)或-CH2-(对-OH(苯基))。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2或-CH2-(苯基)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。
12.如权利要求11所述的方法，其中Ra表示-CH2OH。
13.如权利要求1或2所述的方法，其中Ra和G与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述5元至6元环是吗啉环。
15.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述5元至6元环是环戊基环。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中Rb表示(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基任选地被-C(O)NRxRy、-NRxRy或羧酸取代。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中Rb表示任选地被-C(O)NH2、-NH2、-NH(C(O)CH3)或羧酸取代的(C1-C4)烷基；并且Rc表示氢。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中Rb表示任选地被-C(O)NH2、-NH(C(O)CH3)或羧酸取代的(C1-C4)烷基；并且Rc表示氢。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中Rb表示仲丁基、-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中Rb表示-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中Rb表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
23.如权利要求22所述的方法，其中Rb表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH。
24.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环，其中所述5元至6元环任选地被羟基进一步取代。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述5元至6元环是吡咯烷环，其中所述吡咯烷环任选地被羟基进一步取代。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中Y表示由以下结构式表示的基团
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中Rd表示任选地被-OH、-OCH3、-C(O)OH或对-OH(苯基)取代的(C1-C4)烷基；并且Re表示氢。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中Rd表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2C(O)OH或-CH2-(对-OH(苯基))。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中Rd表示仲丁基、-CH2OH或-CH(CH3)OH。
30.如权利要求29所述的方法，其中Rd表示-CH(CH3)OH。
31.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述5元至6元环是吡咯烷环。
33.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中Y表示氢。
34.如权利要求1所述的方法，其中：
Z表示-OH或-NH-G；
G表示氢或(C1-C6)烷基；
Y表示由以下结构式表示的基团
Ra表示被-OH、-NH2、羧酸、胍基或苯基取代的(C1-C6)烷基；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rb表示任选地被-C(O)NRxRy或羧酸取代的(C1-C6)烷基；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；
Rd表示任选地被-ORx取代的(C1-C6)烷基；
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有1至3个选自O、N或S的杂原子的5元至6元环；并且
Rx和Ry独立地表示氢、(C1-C6)烷基或(C2-C6)酰基。
35.如权利要求1所述的方法，其中：
Z表示-OH或-NH-G；
G表示氢或甲基；
Y表示氢或由以下结构式表示的基团
Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-SCH3、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2、-CH2-(苯基)或-CH2-(对-OH(苯基))；或者Ra和G与它们所连接的原子一起形成吗啉环；
Ra’表示氢；或者Ra和Ra’与它们所连接的原子一起形成环戊基环；
Rb表示仲丁基、-CH2C(O)NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH(C(O)CH3)、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环，其中所述吡咯烷环任选地被羟基进一步取代；
Rd表示异丙基、仲丁基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2C(O)OH或-CH2-(对-OH(苯基))；并且
Re表示氢；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
36.如权利要求1所述的方法，其中：
Z表示-OH或-NH-G；
G表示氢或甲基；
Y表示由以下结构式表示的基团
Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2或-CH2-(苯基)；
Ra’表示氢；
Rb表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；
Rc表示氢；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
Rd表示仲丁基、-CH2OH或-CH(CH3)OH；并且
Re表示氢。
37.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中Ra表示-CH2OH、-CH(CH3)OH或-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2；Rb表示-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd表示-CH2OH或-CH(CH3)OH。
38.如权利要求37所述的方法，其中Ra表示-CH2OH或-CH(CH3)OH；Rb表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd表示-CH(CH3)OH。
39.如权利要求37所述的方法，其中Ra表示-CH2OH；Rb表示-CH2C(O)OH或-(CH2)2C(O)OH；并且Rd表示-CH(CH3)OH。
40.如权利要求37所述的方法，其中Ra表示-CH(CH3)OH；Rb表示-CH2C(O)NH2；并且Rd表示-CH2OH。
41.如权利要求37所述的方法，其中Ra表示-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2；Rb表示-CH2C(O)NH2；并且Rd表示-CH2OH。
42.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自下表：
43.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自下表：
44.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自下表：
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还由程序性细胞死亡1(PD-1)信号传导途径介导。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述免疫应答还由TIM-3因子介导。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述TIM-3因子选自半乳糖凝集素-9、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、白细胞免疫球蛋白样受体A3(LILRA3)和磷脂酰丝氨酸。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中使所述细胞接触发生在有需要的受试者中，从而治疗选自癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥的疾病或病症。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述癌症由癌细胞、癌干细胞或免疫细胞上TIM-3和/或TIM-3因子和/或其组合的直接表达介导。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述TIM-3因子选自半乳糖凝集素-9、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、白细胞免疫球蛋白样受体A3(LILRA3)、白细胞免疫球蛋白样受体B2(LILRB2)或磷脂酰丝氨酸。
52.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中使所述细胞接触发生在有需要的受试者中，从而治疗疾病或病症，其中所述细胞选自癌细胞、癌干细胞和免疫细胞。
53.如权利要求48所述的方法，其中所述疾病或病症的治疗包括抑制肿瘤细胞的生长和/或转移。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自选自以下的癌症：乳腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌或子宫癌。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自造血系统癌症。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述造血系统癌症选自淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)和浆细胞瘤。
57.如权利要求53所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自选自以下的癌症：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、成神经细胞来源的CNS肿瘤、单核细胞性白血病、B细胞来源的白...
【专利技术属性】
技术研发人员：波塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨斯库马，穆拉利达拉·拉马钱德拉，西塔拉马伊阿·塞提·苏达山·纳里马德帕里，N·高达，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
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