烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂制造技术

本公开涉及可用作7nAChR调节剂的式I的化合物，包含此类化合物的组合物，以及此类化合物用于预防、治疗或改善疾病，特别是中枢神经系统障碍如阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症中的认知缺损，以及用于L‑DOPA诱导的运动障碍和炎症的用途。

Heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂
本公开涉及可用作α7nAChR调节剂的化合物，包含此类化合物的组合物，以及此类化合物用于预防、治疗或改善疾病，特别是中枢神经系统障碍如阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症中的认知缺损的用途。
技术介绍
α7nAChR是一种快速脱敏配体门控离子通道，其对Ca2+具有高渗透性。在人脑中，α7nAChR在皮质和海马、与认知相关的区域中高度表达，参见例如Breese等人J.Comp.Neurol.(1997)387:385-398。在神经元中，α7nAChR定位于突触前和突触后结构中，其中受体的激活可以调节神经递质释放、神经元兴奋性和细胞内信号传导，参见例如Frazier等人J.Neurosci.(1998)18:1187-1195。认知缺损在许多神经和精神疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症和帕金森病中普遍存在，并且胆碱能信号传导的功能障碍导致这些疾病的认知缺损，参见例如Francis等人J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry(1999)66:137-147。例如，AD的发病机制的一个主要特征是基底前脑核中胆碱能神经元的损失，而通过抑制乙酰胆碱酯酶增加胆碱能传递是AD的认知症状的护理标准。对于α7nAChR更具特异性地，最近证明了encenicline(α7nAChR的一种部分激动剂)改善阿尔茨海默病中的认知，参见例如MoebiusH等人，67thAnnualMeeting.Am.Acad.Neurol.(AAN)2015，AbstP7.100。α7nAChR涉及精神分裂症的病因学的证据来自于证明精神分裂症患者脑中神经元α7nAChR的表达减少的研究以及精神分裂症患者经常吸烟的观察结果(据信这是一种自我药疗的形式)。此外，编码α7nAChR的基因的启动子区域中的变体CHRNA7(其影响α7nAChR蛋白的表达)与精神分裂症的症状相关，参见例如Sinkus等人Neuropharmacology(2015)96:274-288。此外，从临床试验中积累的证据表明，用激动剂激活α7nAChR可能对认知具有有益作用，参见例如Keefe等人Neuropsychopharmacology(2015)40:3053-3060和Bertrand等人PharmacologyReviews(2015)67:1025-1073。因此，靶向α7nAChR代表了用于治疗与各种认知障碍相关的认知缺损的治疗策略。帕金森病(PD)是一种神经变性疾病，其特征在于运动功能的进行性缺陷，例如震颤、运动迟缓、僵硬和姿势反射受损。与该疾病相关的主要病理学发现是黑质中多巴胺能神经元的变性，导致纹状体中多巴胺能神经张力的损失。L-DOPA是目前PD中运动症状的标准治疗方法。然而，在PD患者中用L-DOPA长期治疗也诱导运动障碍，这是L-DOPA治疗的副作用。新的证据线表明激活α7nAChR在若干动物模型中急剧减轻运动障碍，参见例如Zhang等人J.Pharmacol.Exp.Ther.(2014)351:25-32。此外，积累的证据表明用α7nAChR激动剂预处理可以针对黑质纹状体神经元中的神经变性提供保护，表明α7活化也可以具有疾病改变性质，参见例如Suzuki等人J.Neurosci.Res.(2013)91:462-471。总体而言，α7nAChR是改善疾病进展和控制运动障碍两者的有吸引力的靶标。除了其在中枢神经系统中的表达外，α7nAChR在外周免疫细胞，包括巨噬细胞、单核细胞、树突细胞以及B和T细胞中广泛表达，参见例如Rosas-Ballina等人Science(2011)334:98-101。外周α7nAChR的激活对于通过胆碱能抗炎途径抑制促炎细胞因子的释放是至关重要的，参见例如Wang等人Nature(2003)421:384-388。因此，α7nAChR是若干炎性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的潜在靶标，参见例如WJdeJonge等人BritishJ.Pharmacol.(2007)151:915-929。近年来，已提出α7-选择性正向变构调节剂(PAM)作为治疗AD、PD和精神分裂症中的认知缺损以及L-DOPA诱导的运动障碍和炎症的治疗方法。与不依赖于内源性激动剂而激活通道的α7激动剂相反，PAM增加内源性激动剂的效力而不扰乱神经传递的时间和空间完整性。有两类α7PAM，I型和II型，它们根据调节的功能特性而不同。I型PAM(例如NS1738，参见例如，Timmermann等人J.Pharmacol.Exp.Ther.(2007)323:294-307)主要影响峰值电流，对受体脱敏作用很小或没有作用，而II型PAM(例如PNU120596，参见例如，Hurst等人J.Neurosci.(2005)25:4396-4405)显著延迟受体的脱敏作用。另外，α7nAChRPAM可能具有相对于相关通道靶标的改善的选择性，这可能是通过与受体的非保守区域结合。本专利技术涉及一类新的化合物，它们表现出α7nAChR的正向变构调节。
技术实现思路
本公开涉及新的式I的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物(作为化合物或其药学上可接受的盐(适当时))可用于调节α7nAChR，预防、治疗或改善疾病，特别是中枢神经系统障碍，如阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症中的认知缺损和/或用作药物组合物成分。作为药物组合物成分，这些化合物及其盐可以是主要的活性治疗剂，并且在适当时，可以与其它治疗剂组合，所述其它治疗剂包括但不限于乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂、M4mAChR激动剂或PAM、mGluR2拮抗剂或NAM或PAM、5-HT6拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、PDE4抑制剂、PDE9抑制剂、HDAC6抑制剂、抗精神病药、MAO-B抑制剂和左旋多巴。在一方面，本专利技术涉及式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自X选自G1为CR9或N；G2为CR9或N；G3为CR9或N；G4为CR9或N；条件是G1-G4中的至少一个为N并且G1-G4中的至少两个为CR9；G5为CR9或N；G6为O或S；G7为CR9或N；A为任选地被1至4个各自独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：OH、氧代、氨基、酰胺基、羧基、酮基、氰基、烷氧基、S(O)m-烷基、卤素、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述氨基、酰胺基、羧基、酮基、烷氧基、S(O)m-烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、氧代、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C4)烷基、S(O)m-(C1-C4)烷基、C＝O(C1-C4)烷基、(C＝O)NR7R8、(C＝O)OR7、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、O(C3-C6)环烷基、C＝O(C3-C6)环烷基、芳基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170919 US 62/560,4441.具有式I的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自



X选自



G1为CR9或N；
G2为CR9或N；
G3为CR9或N；
G4为CR9或N；
条件是G1-G4中的至少一个为N并且G1-G4中的至少两个为CR9；
G5为CR9或N；
G6为O或S；
G7为CR9或N；
A为任选地被1至4个各自独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：OH、氧代、氨基、酰胺基、羧基、酮基、氰基、烷氧基、S(O)m-烷基、卤素、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述氨基、酰胺基、羧基、酮基、烷氧基、S(O)m-烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、氧代、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C4)烷基、S(O)m-(C1-C4)烷基、C＝O(C1-C4)烷基、(C＝O)NR7R8、(C＝O)OR7、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、O(C3-C6)环烷基、C＝O(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选独立地被一个或多个卤素、CF3、OH和氧代取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为H或(C1-C4)烷基；
R3为H、卤素、(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基、其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者，R3和R4任选地可以结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其中所述环可以任选地被一个或多个独立选自OH、卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代；
R5为H或(C1-C4)烷基；
R6为H或(C1-C4)烷基；
R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、CF3、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、环烷基、CN、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、OH、CF3、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基和CN的取代基取代；
R9为H或(C1-C4)烷基；
Ra为H或(C1-C4)烷基；
Rb为H或(C1-C4)烷基；并且
m为0、1或2。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为


3.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H或甲基。


4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为任选地被1至3个独立选自以下的R基团取代的芳基或杂芳基：卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代。


5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、Ra和Rb独立地为H或甲基。


6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地为H、F或甲基。


7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环戊基和苯基，其中所述烷基和苯基任选地被卤素或苯基取代。


8.具有下式的权利要求1所述的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自



X为



A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、喹唑啉基、噁唑并吡啶基、喹喔啉基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、萘啶基、吡唑并吡啶基、噌啉基、异喹啉基、噻吩并吡啶基、吲唑基、呋喃并吡啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其各自任选地被1-2个独立选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CF3、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代；
R3为H或甲基；
R4为H或甲基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R9独立地为H或甲基。


9.具有式I的权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自



X为



A选自噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基和苯并噁唑基，其各自任选地被1个选自以下的R基团取代：(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NR7R8、(C3-C6)环烷基、苯基、吡啶基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基和四氢吡喃基，其中各自任选地被一个或多个独立选自卤素、CF3、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)O(C1-C4)烷基和苯基的取代基取代；
R3为H或甲基；
R4为H或甲基；
R5为H或甲基；
R6为H或甲基；
R7和R8独立地选自H、(C1-C6)烷基、环戊基和苯基，其中每个烷基、环戊基和苯基任选地被一个或多个独立选自卤素和苯基的取代基取代；并且
R9为H或甲基。


10.权利要求1所述的化合物，其选自以下：
5-[反式-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-3-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
6-甲基-5-[反式-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
2-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
6-[(1S,3S)-3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-3-磺酰胺；
5-[反式-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[反式-3-(3-环戊基异噁唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{反式-3-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(5-环戊基-1,3-噁唑-2-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-3-(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-3-[3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1R,3R)-2,2-二甲基-3-[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环丙基}吡啶-2-磺酰胺；
5-[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)环丙基]吡啶-2-磺酰胺；
5-{(1S,3S)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基环丙基}吡啶-2-磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·M·贝尔，B·M·克罗利，P·J·曼利，W·D·什皮，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US