免疫调节剂的晶体形式制造技术

本发明专利技术涉及3‑取代的1,2,4‑噁二唑化合物的包括无水结晶性形式在内的结晶性形式、其制备方法以及其相关的药物制品。本发明专利技术还涉及适合于药学用途、兽医学用途和农业相关用途的制品。

Crystal form of immunomodulator

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂的晶体形式相关申请本申请要求2017年9月29日提交的国际申请号PCT/CN2017/104,485的权益。该申请的内容据此以引用方式整体并入。专利技术背景哺乳动物的免疫系统在免疫应答期间和之后，通过各种机制调节淋巴细胞的激活和失活。在这些机制中，有根据需要和需要时特异性地调节免疫应答的机制。3-取代的1,2,4-噁二唑化合物起免疫调节剂的作用。因此，3-取代的1,2,4-噁二唑化合物可以用于治疗癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。鉴于与3-取代的1,2,4-噁二唑化合物相关的治疗益处，需要这些化合物的改良组合物。进一步地，需要用于制备和配制3-取代的1,2,4-噁二唑化合物的改良方法。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及具有式(I)结构的无水结晶性化合物，本专利技术的另一方面涉及制备式(I)的无水结晶性化合物的方法。在某些实施方案中，本专利技术提供了适合用于人类患者的药物制品，其包含式(I)的无水结晶性化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制品可以用于治疗或预防本文所述的疾患或疾病。附图说明图1示出了式(I)形式A的XRPD图。图2示出了来自不同结晶条件的无水式(I)形式A的XRPD图。图3A示出了使用偏光显微镜从湿饼观察到的晶体，该湿饼是采用5wt％籽晶体并历时8小时添加EtOH而形成的。图3B示出了使用偏光显微镜从干燥饼观察到的晶体，该干燥饼是采用5wt％籽晶体并历时8小时添加EtOH而形成的。图4A示出了使用偏光显微镜从湿饼观察到的晶体，该湿饼是采用5wt％籽晶体并历时4小时添加EtOH而形成的。图4B示出了使用偏光显微镜从干燥饼观察到的晶体，该干燥饼是采用5wt％籽晶体并历时4小时添加EtOH而形成的。图5A示出了使用偏光显微镜从湿饼观察到的晶体，该湿饼是采用1wt％籽晶体并历时4小时添加EtOH而形成的。图5B示出了使用偏光显微镜从干燥饼观察到的晶体，该干燥饼是采用1wt％籽晶体并历时4小时添加EtOH而形成的。图6A示出了使用偏光显微镜从湿饼观察到的晶体，该湿饼是采用5wt％籽晶体并历时4小时添加EtOH/H2O而形成的。图6B示出了使用偏光显微镜从干燥饼观察到的晶体，该干燥饼是采用5wt％籽晶体并历时4小时添加EtOH/H2O而形成的。图7示出了无水形式A的热重分析和差示扫描量热法热分析图。图8示出了无水式(I)形式A在初始时；在25℃、60％相对湿度(RH)下，在40℃、75％RH下，以及在60℃下三个月后的XRPD图与固体形式的形式A参考样品的XRPD图的比较。图9示出了无水式(I)形式A在水中在20℃下、在水中在30℃下的XRPD图以及形式A在溶解度测试后的XRPD图的比较。图10示出了无水式(I)形式A的动态蒸汽吸附等温线。图11示出了动态蒸气吸附前后的无水式(I)形式A的XRPD图的比较。图12A示出了无水式(I)形式A单晶的不对称单元。图12B示出了所提出的用于形成无水式(I)形式A晶体中的两性离子的质子转移。图12C示出了单晶中无水式(I)形式A的分子式。图13示出了基于样品的无水式(I)形式A的XRPD图与由单晶结构计算的无水式(I)形式A的XRPD图的比较。具体实施方式在某些实施方案中，本专利技术提供了具有式(I)结构的无水结晶性化合物，在一些实施方案中，本专利技术提供了具有显示出所有原子的式(I)结构的无水结晶性化合物，在某些实施方案中，式(I)的结晶性化合物未被溶剂化(例如，晶格不包含溶剂分子)。在某些实施方案中，式(I)的结晶性化合物是无水的或基本上无水的。本文所述的任何结晶性化合物均可用于制造用于治疗本文公开的任何疾病或疾患的药物。在某些实施方案中，本专利技术的化合物可以组装成多于一种晶体形态。这些不同形式在本文中被理解为“多晶形物”。在某些实施方案中，结晶性化合物的多晶形物是通过粉末X射线衍射(XRD)进行表征的。θ表示以度测量的衍射角。在某些实施例中，XRD中使用的衍射仪将衍射角测量为衍射角θ的两倍。因此，在某些实施例中，本文描述的衍射图是指相对于角度2θ测量的X射线强度。在某些实施方案中，式(I)的无水结晶性化合物具有2θ值18.8±0.2、20.5±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2和32.0±0.2。在进一步的实施方案中，无水结晶性化合物具有2θ值18.8±0.2、20.5±0.2、26.1±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2、30.6±0.2和32.0±0.2。在再进一步的实施方案中，无水结晶性化合物具有2θ值15.8±0.2、16.5±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2、30.6±0.2和32.0±0.2。在又再进一步的实施方案中，无水结晶性化合物具有2θ值15.8±0.2、16.5±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、21.8±0.2、22.3±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2、30.4±0.2、30.6±0.2和32.0±0.2。在一些实施方案中，无水结晶性化合物具有选自表1中所列以下峰±0.2的2θ值。表1.形式A的示例峰在某些实施方案中，式(I)的无水结晶性化合物具有基本上如图1所示、标记为形式A的XRD图。在一些实施方案中，式(I)的无水结晶性化合物显示出起始温度在选自约197℃至约210℃、约201℃至约206℃和约202℃至约205℃的范围内的差示扫描量热法(DSC)熔融/分解。在某些实施方案中，式(I)的结晶性化合物未被溶剂化(例如，晶格不包含溶剂分子)。在某些实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，其包含式(I)的无水结晶性化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物选自片剂、胶囊和混悬液。如本文所用，术语“基本上纯的”是指纯度大于90％的无水结晶性多晶形物，这意味着它含有少于10％的包括相应无定形化合物或结晶性盐的可替代多晶形物在内的任何其他化合物。优选地，无水结晶性多晶形物的纯度大于95％，或者甚至纯度大于98％。制备式(I)化合物的无水结晶性形式的方法在某些实施方案中，本专利技术涉及制备具有式(I)结构的无水结晶性化合物的方法，其包括：a)提供包含式(I)化合物和溶剂的混合物；以及b)使式(I)化合物从包含式(I)化合物的混合物中结晶。在某些实施方案中，包含式(I)化合物和溶剂的混合物是反应混合物。在某些实施方案中，包含式(I)化合物的混合物是溶液。在某些实施方案中，该溶液包含溶解在溶剂中的式(I)化合物。在一些实施方案中，该溶液包含溶解在溶剂中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)结构的无水结晶性化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 CN PCT/CN2017/1044851.一种具有式(I)结构的无水结晶性化合物，





2.如权利要求1所述的无水结晶性化合物，其具有2θ值18.8±0.2、20.5±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2和32.0±0.2。


3.如权利要求2所述的无水结晶性化合物，其具有2θ值18.8±0.2、20.5±0.2、26.1±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2、30.6±0.2和32.0±0.2。


4.如权利要求3所述的无水结晶性化合物，其具有2θ值15.8±0.2、16.5±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2、30.6±0.2和32.0±0.2。


5.如权利要求6所述的无水结晶性化合物，其具有2θ值15.8±0.2、16.5±0.2、18.8±0.2、20.5±0.2、21.8±0.2、22.3±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2、30.4±0.2、30.6±0.2和32.0±0.2。


6.如权利要求5所述的无水结晶性化合物，其具有基本上如图3所示的XRD图。


7.一种药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所述的无水结晶性化合物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。


8.一种制备具有式(I)结构的无水结晶性化合物的方法：



其包括：
a)提供包含式(I)化合物和溶剂的混合物；以及
b)使所述式(I)化合物从包含所述式(I)化合物的所述混合物中结晶。


9.一种制备具有式(I)结构的无水结晶性化合物的方法，其包括：
a)提供包含式(I)化合物和溶剂的混合物；
b)向所述混合物中添加反溶剂；以及
c)使所述式(I)化合物从包含所述式(I)化合物的所述混合物中结晶。


10.一种制备具有式(I)结构的无水结晶性化合物的方法，其包括：
a)提供包含式(I)化合物和溶剂的混合物；
b)向所述混合物中添加反溶剂；
c)向所述混合物中添加籽晶体；
d)向所述混合物中添加另外的反溶剂；以及
e)使所述式(I)化合物从包含所述式(I)化合物的所述混合物中结晶。


11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、苯甲醚、二氯甲烷、乙醇、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚(MTBE)、正庚烷、四氢呋喃、水以及它们的混合物。


12.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述溶剂是包含水的混合物。


13.如权利要求12所述的方法，其中所述混合物还包含选自乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和丙酮的溶剂。


14.如权利要求12所述的方法，其中所述混合物还包含选自乙醇和异丙醇的溶剂。


15.如权利要求8至14中任一项所述的方法，其中包含所述式(I)化合物和所述溶剂的所述混合物是反应混合物。


16.如权利要求9至15中任一项所述的方法，其中所述反溶剂选自四氢呋喃、甲醇、异丙醇、乙醚、乙醇、1,4-二氧六环、乙腈和丙酮。


17.如权利要求9至16中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是乙醇。


18.如权利要求8至17中任一项所述的方法，其中所述混合物还包含籽晶体。


19.如权利要求10至18中任一项所述的方法，其中所述籽晶体是以占所述总混合物的选自约1wt％、约2wt％、约3wt％、约4wt％、约5...

【专利技术属性】
技术研发人员：余姝，
申请(专利权)人：库里斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US