用于调节S1P1活性的化合物及其使用方法技术

本发明专利技术的实施方案部分地涉及用于调节S

Compounds for regulating the activity of S1P1 and their application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节S1P1活性的化合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年6月14日提交的美国临时申请号62/519,575的优先权，其全部内容据此以引用方式并入。
本文公开的实施方案部分涉及用于调节S1P1受体活性的化合物或其药学上可接受的盐，和/或用于治疗和/或预防疼痛诸如本文所述的神经性疼痛、化疗引起的神经性疼痛(CINP)、化疗引起的周围神经病变(CIPN)，或治疗癌症或抑制肿瘤生长等的方法。
技术介绍
疼痛仍然是普遍存在的问题，尤其是神经性疼痛，几乎没有好的治疗方法或预防性治疗剂。在诸如化疗引起的神经性疼痛(CINP)和化疗引起的周围神经病变(CIPN)的疾患中尤其如此。因此，需要用于治疗和/或预防此类疾患的新的化合物和组合物。本文所述的化合物和组合物满足了这些以及其他需要。实施方案的汇总在一些实施方案中，提供了部分地调节S1P1受体的活性的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物可具有例如如本文所述的式。在一些实施方案中，所述化合物选自本文所述的化合物。在一些实施方案中，提供了治疗本文所述疾患的方法。在一些实施方案中，所述疾患是CIPN、CINP、疼痛、神经病变等。在一些实施方案中，所述疾患是癌症等。在一些实施方案中，所述化合物是具有式I或式II的式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中AA、B1、B2、B3、B4、D1、V、R30和R31如本文所提供，并且例如可以选自本文所述的化学部分的相应基团。还提供了用于制备这些化合物的方法。在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种如本文所述的化合物的药物组合物，所述药物组合物还可包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以任何形式提供，诸如固体或溶液(例如，水溶液)，诸如本文所述。本文所述的化合物例如可以单独或与合适的添加剂一起以冻干形式获得和使用。还提供了用于治疗和/或预防疼痛诸如如本文所述的神经性疼痛、化疗引起的神经性疼痛(CINP)、化疗引起的周围神经病变(CIPN)，或治疗癌症或抑制肿瘤生长等的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向一个或多个受试者施用一种或多种本文所述的化合物。具体实施方式除非另外定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则术语“一个”或“一种”意指“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”。如本文所用，术语“约”意指数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有说明，否则“约”意指该数值可以变化±10％并且仍然在所公开的实施方案的范围内。如本文所用，术语“酰氨基”是指被酰基基团取代的氨基基团(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-烷基)。酰氨基的实例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。术语“低级酰氨基”是指被低级酰基基团取代的氨基基团(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-C1-6烷基)。低级酰氨基的实例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方案中，烯基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。术语“烷氧基”、“苯基氧基”、“苄酰氧基(benzoxy)”和“嘧啶基氧基”分别是指通过氧原子键合的各自任选取代的烷基基团、苯基基团、苄基基团或嘧啶基基团。例如，术语“烷氧基”是指1至20个碳原子的直链或支链-O-烷基基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子、长度为1至8个碳原子、长度为1至6个碳原子、长度为1至4个碳原子、长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基基团可以含有1至20、2至20、1至10、2至10、1至8、2至8、1至6、2至6、1至4、2至4、1至3、或2或3个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。如本文所用，术语“烯丙基氨基”是指被具有1至6个碳原子的烷基基团取代的氨基基团。烷基氨基的实例是-NHCH2CH3。如本文所用，术语“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”是指二价烷基连接基团。亚烷基(alkylene/alkylenyl)的实例是亚甲基(methylene/methylenyl)(-CH2-)。如本文所用，术语“烷硫基”是指具有1至6个碳原子的-S-烷基基团。烷硫基基团的实例是-SCH2CH3。如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基基团，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。如本文所用，术语“脒基”是指-C(＝NH)NH2。如本文所用，术语“氨基”是指-NH2。如本文所用，术语“氨基烷氧基”是指被氨基基团取代的烷氧基基团。氨基烷氧基的实例是-OCH2CH2NH2。如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基基团取代的烷基基团。氨基烷基的实例是-CH2CH2NH2。如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2NH2。如本文所用，术语“氨基烷硫基”是指被氨基基团取代的烷硫基基团。氨基烷硫基的实例是-SCH2CH2NH2。如本文所用，术语“两亲性的”是指具有离散的疏水性和亲水性区域的三维结构。两亲性化合物适当地具有疏水性和亲水性元件的存在。如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生、家养和农场动物。如本文所用，术语“拮抗(antagonize/antagonizing)”是指减少或完全消除诸如S1P1受体的活性的效应。如本文所用，化合物的短语“抗受体有效量”可以通过化合物的抗受体效果来测量。在一些实施方案中，抗受体有效量抑制至少10％、至少20％、至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170614 US 62/519,5751.一种具有式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
AA为
W为O、S或NR1；
X为O、S或NR4；
V为O、S或NR32；
Z为CHR42或NR43；
n为0、1、2、3或4；
Y1和Y2独立地为O、S、NR5、C＝O、C＝S或C＝NR6；
Y3为O、S、CH2或NR34；
m为0、1、2或3；
A1为O、S、NR7、C＝O或C＝S；
A2和A3独立地为CR29或N；
B1为任选取代的芳基或杂芳基基团、碳环或
B2、B3和B4独立地为CR38或N；
D1为H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；
R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或R2和R3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38和R43独立地为H、OH、NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R30独立地为H、CN、CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或任选取代的卤代烷基；
R42独立地为Br、Cl、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。


2.如权利要求1所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1和B1具有式：
其中：
Z1和Z2独立地为N或CR39；
Z3为O、S或NR27；
R27和R39独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。


3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z2中的一个为N。


4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，Z1和Z2均为N。


5.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为O。


6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1和B1具有式：
其中：
Z4为O、S或NR28；
Z5为N或CH；
R19和R20各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R19和R20中的两个一起形成与B1的一个或多个原子连接的芳基或环；
R28为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。


7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z5为N。


8.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z4为O。


9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
其中R21、R22和R23各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R21、R22和R23中的两个一起形成与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。


10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21、R22和R23中的一个为H。


11.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21、R22和R23中的两个为H。


12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23为Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me或(CO)NH2。


13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。


14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
其中R24、R25和R26各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R24、R25和R26中的两个一起形成与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。


15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的一个为H。


16.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的两个为H。


17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26为H、Me、OH、CF3或OMe。


18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为


19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为O。


20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。


21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。


22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3是相同的。


23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3均为Et。


24.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的一个为H。


26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的两个为H。


27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为H。


30.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OH。


31.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OMe。


33.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的一个为H。


35.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的两个为H。


36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


37.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


38.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为


39.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为卤化物。


40.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为F。


41.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为Me。


42.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OMe。


43.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OH。


44.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3一起为


45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。


46.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为


47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为NR5。


48.如权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。


49.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为C＝NR6。


50.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H。


51.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为C＝O。


52.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3为O。


53.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3为CH2。


54.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。


55.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。


56.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为


57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为O。

【专利技术属性】
技术研发人员：P·M·皮蒂斯，R·E·博伊德，T·A·M·多伯特，M·J·霍金斯，刘国栋，A·C·斯皮尔施内德，
申请(专利权)人：特维娜有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US