【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PRMT5抑制剂的取代的咪唑烷-2-酮衍生物相关申请本申请要求于2018年3月22日提交的印度临时申请号201841010656的权益；其说明书通过引证整体并入本文。
本专利技术涉及可用于治疗PRMT5依赖性病症和障碍的治疗活性的取代的咪唑烷-2-酮(imidazolidin-2-one)衍生物或其药用盐或其立体异构体。本专利技术还涉及含有此类化合物的药物组合物。
技术介绍
甲基转移酶是催化甲基从一个分子转移到另一个分子的酶。蛋白质甲基转移酶(PMT)是通过将甲基转移至底物(包括蛋白质、DNA、RNA和小分子)来调节基因表达的调节系统。PRMT酶家族催化甲基向蛋白质的精氨酸残基的转移，促进甲基(-CH3)基团向蛋白质、核酸或其它生物分子上的特定亲核位点的转移。甲基化是小分子代谢中的必需转化，并且是通过PMT进行的DNA和RNA的常见修饰。广义上，PMT分为两大类，蛋白质赖氨酸甲基转移酶(PKMT)和蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)。PRMT利用S-腺苷-l-甲硫氨酸(SAM)作为普遍存在的辅助因子来催化高特异性甲基从甲基供体SAM转移到不同生物靶标上的精氨酸残基。此外，基于酶反应的产物，PRMT可以归类为I-IV型酶。I型酶催化ω-NG-单甲基精氨酸(ωMMA)和不对称ω-NG，NG-二甲基精氨酸(ω-aDMA)的形成。II型酶催化ωMMA和对称ω-NG，NG-二甲基精氨酸(ω-sDMA)的形成。III型酶仅催化ωMMA的形成，并且IV型酶催化δ-NG-MMA的形成。I-III型存在于哺乳动物细...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 IN 2018410106561.一种式(I)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
R2是氢或烷基；
可替换地，R1和R2与它们连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外的杂原子的双环杂环基环；其中所述双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外的杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IA)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IB)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体，其中，环A、X1、X2、X3、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd和m与权利要求1中限定的相同。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IC)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R4和m与权利要求1中限定的相同。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有式(ID)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IE)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、R1、R2、R4和m与权利要求1中限定的相同。
7.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IF)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
8.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IG)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IH)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IJ)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
11.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IK)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、Ra和Rb与权利要求1中限定的相同。
12.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IL)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R1、R2、R7、Ra和Rb与权利要求1中限定的相同。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，环为
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为3至10元的单环体系。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为6至12元双环，选自稠合的、桥接的和螺环的环体系。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为其中是与具有X1、X2和X3的环的连接点。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中，
每个X1、X2和X3独立地是CR5；或
X1是N；X2和X3是CR5；或
X2是N；X1和X3是CR5；或
X1是CR5；X2和X3是N；或
X2是CR5；X1和X3是N；或
X3是CR5；X1和X2是N。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为且R2为氢。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中，基团是
20.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3、Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢。
21.根据权利要求1的化合物，选自：
或它们的药用盐或立体异构体。
22.一种药物组合物，包含权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药用盐或立体异构体，和至少一种药用载体或赋形剂。
23.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物。
24.一种用于治疗或预防由PRMT5介导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物。
25.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：迪内希·希克坎纳，苏尼尔·库马尔·帕尼格拉希，斯里尼瓦萨·拉尤·萨梅塔，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
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