本发明专利技术涉及制备{1‑{1‑[3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶‑4‑基}‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈的方法和中间体，所述化合物可用于治疗与Janus激酶(JAK)活性相关的疾病，包括炎性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。本发明专利技术特别针对由1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰氯和4‑羟基哌啶或4‑哌啶酮制备中间体(1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱基)哌啶‑4‑酮)的方法，以及中间体1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰氯。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
本专利技术涉及制备{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的方法和中间体，所述化合物可用于治疗与Janus激酶(JAK)活性相关的疾病，包括炎性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。
技术介绍
蛋白激酶(Proteinkinase，PK)调控各种生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶在包括癌症在内的许多人类疾病中也起着专门作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调控与宿主对败血症的炎症反应相关的许多通路。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，并且可调节促炎反应与抗炎反应以允许宿主对病原体适当地作出反应。大量细胞因子的信号传导涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信号转导与转录活化因子(STAT)。存在四种已知的哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(又称Janus激酶，白血球；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。细胞因子刺激的免疫和炎症反应引起疾病的发病机理：例如重症联合免疫缺陷(SCID)的病理由免疫系统受到遏制引起，而过度活性或不适当免疫/炎症反应引起自身免疫性疾病(例如哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)和例如硬皮病和骨关节炎的疾病的病理(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)ArthritisRes2(1):16-32)。JAK表达的缺乏与许多疾病病况有关。举例来说，Jak1-/-小鼠在出生时矮小，无法喂奶并且在围产期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人,(1998)Cell93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎贫血并且在交配后约12.5天由于缺乏定向型红血球生成而死亡。相信JAK/STAT通路和尤其所有四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机理中起作用。通过JAK传导信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病/疾患相关联，例如影响鼻和鼻窦的疾病(例如鼻炎和鼻窦炎)，无论是否在传统上为过敏反应。JAK/STAT通路也与眼睛的炎症性疾病/疾患和慢性过敏反应相关。癌症中JAK/STAT可通过刺激细胞因子(例如IL-6或GM-CSF)或通过减少例如SOCS(细胞因子信号传导的遏制因子)或PIAS(活化STAT的蛋白抑制因子)的JAK信号传导的内源性遏制因子而活化(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传导以及JAK下游的其它通路(例如Akt)的活化与许多癌症类型中的不良预后相关(Bowman,T.等人,Oncogene19:2474-2488,2000)。升高水平的通过JAK/STAT传导信号的循环细胞因子是恶病质和/或慢性疲劳的起因。因而，JAK抑制可因延伸超过潜在抗肿瘤活性的原因而有益于癌症患者。JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增生性病症，例如真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维化的髓样化生(MMM)的患者(Levin等人,CancerCell,第7卷,2005:387-397)。JAK2V617F激酶的抑制减少造血细胞的增殖，这表明JAK2为PV、ET和MMM的患者中药理学抑制的潜在标靶。JAK的抑制可有益于罹患皮肤免疫病症，例如牛皮癣和皮肤致敏的患者。相信除多种趋化因子和生长因子之外，牛皮癣的维持还取决于许多炎性细胞因子(JCI,113:1664-1675)，其中多种细胞因子通过JAK传导信号(AdvPharmacol.2000；47:113-74)。JAK1在失调时可引起或造成疾病病况的许多细胞因子和生长因子信号传导通路中起重要作用。举例来说，在类风湿性关节炎中IL-6水平升高，类风湿性关节炎是一种已表明具有不利影响的疾病(Fonesca,J.E.等人,AutoimmunityReviews,8:538-42,2009)。因为IL-6至少部分通过JAK1传导信号，所以预期直接或间接通过抑制JAK1对抗IL-6可提供临床益处(Guschin,D.,N.等人,EmboJ14:1421,1995；Smolen,J.S.等人,Lancet371:987,2008)。此外，在一些癌症中，JAK1突变，引起组成性不希望的肿瘤细胞生长和存活(MullighanCG,ProcNatlAcadSciUSA.106:9414-8,2009；FlexE.等人,JExpMed.205:751-8,2008)。在其它自身免疫性疾病和癌症中，活化JAK1的炎性细胞因子的全身水平升高也会引起所述疾病和/或相关症状。因此，此类疾病的患者可得益于JAK1抑制。JAK1的选择性抑制剂可为有效的，同时避免抑制其它JAK激酶的不必要和可能不良的作用。相对于其它JAK激酶，JAK1的选择性抑制剂与较低选择性抑制剂相比可具有多个治疗优点。关于针对JAK2的选择性，许多重要细胞因子和生长因子通过JAK2传导信号，包括例如促红细胞生成素(Epo)和血小板生成素(Tpo)(ParganasE等人,Cell.93:385-95,1998)。Epo为红血球产生的关键生长因子；因此，缺乏Epo依赖性信号传导可引起红血球数目减少和贫血(KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006)。Tpo为JAK2依赖性生长因子的另一实例，它在控制巨核细胞，即产生血小板的细胞的增殖和成熟中起重要作用(KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006)。因而，Tpo信号传导减少将降低巨核细胞数目(巨核细胞减少症)，并且降低循环血小板计数(血小板减少症)。这会引起不希望和/或无法控制的出血。例如JAK3和Tyk2的其它JAK的抑制减少也是为合乎需要的，因为缺乏这些激酶的功能型式的人已显示罹患许多病，例如重症联合免疫缺陷或高免疫球蛋白E综合征(Minegishi,Y等人,Immunity25:745-55,2006；MacchiP等人,Nature.377:65-8,1995)。因此，对其它JAK的亲和力降低的JAK1抑制剂与较低选择性抑制剂相比，在减少涉及免疫抑制、贫血和血小板减少症的副作用方面将具有显著优点。由于JAK抑制剂有用，所以需要发展新的用于制备JAK抑制剂的方法。本专利技术针对这个需要和其它需要。
技术实现思路
JAK抑制剂描述于以引用的方式整体并入本文中的US2011/0224190中，所述JAK抑制剂包括{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，其在下文描绘为式I。本专利技术尤其提供用于制备式I化合物的方法和中间体。具体地说，本专利技术提供一种方法，所述方法包括使式III化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种方法，所述方法包括使式III化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180130 US 62/623,6641.一种方法，所述方法包括使式III化合物：
或其盐与4-羟基哌啶反应，形成式IV化合物：
或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中与4-羟基哌啶的所述反应在碱存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述碱为叔胺。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述叔胺为N,N-二异丙基乙胺。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中与4-羟基哌啶的所述反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中与4-羟基哌啶的所述反应在约25℃至约35℃的温度下进行。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述式III化合物由如下方法形成，所述方法包括使式II化合物：
或其盐与草酰氯反应，形成所述式III化合物或其盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在约15℃至约25℃的温度下进行。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式IV化合物或其盐在氧化条件下反应，形成式V化合物：
或其盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述氧化条件包含第一氧化剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述氧化条件包含第二氧化剂。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述第一氧化剂为三氯异氰尿酸(TCIC)。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述TCIC以相对于所述式IV化合物介于约0.5与约0.7摩尔当量之间存在。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述第二氧化剂为2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述TEMPO以相对于所述式IV化合物介于约0.015与约0.025摩尔当量之间存在。
18.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述式IV化合物在氧化条件下的所述反应还包含碳酸氢钠、碳酸钠和溴化钠中的一种或多种。
19.如权利要求11-18中任一项所述的方法，其中所述式IV化合物在氧化条件下的所述反应还包含包括二氯甲烷的溶剂组分。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂组分还包含水。
21.如权利要求11所述的方法，其中所述氧化条件包含在约0℃至约5℃的温度下将三氯异氰尿酸加入至包含所述式IV化合物和TEMPO的溶液中。
22.如权利要求21所述的方法，其中三氯异氰尿酸的所述加入包括以至少两部分加入所述三氯异氰尿酸。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中在...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·王，P·刘，Y·吴，J·周，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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