雌激素受体调节化合物制造技术

本文描述了作为雌激素受体调节剂的式I’化合物。还描述了包括本文所述化合物的药物组合物和药物，以及单独使用和与其他化合物组合使用此类雌激素受体调节剂用于治疗雌激素受体介导或依赖性疾病或病症的方法；

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雌激素受体调节化合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年1月22日提交的美国临时申请62/620,441的优先权。该在先申请的公开内容被认为是本申请公开内容的一部分，并且通过引用将其全部内容并入本文。
本文描述了化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、前药)，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感、雌激素受体依赖或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。
技术介绍
雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现雌激素受体具有两种同工型，即ER-α(ESR1)和ER-β(ESR2)。雌激素和雌激素受体与许多疾病或病症有关，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其他疾病或病症，例如不育症、骨质疏松症、阴道萎缩、性交困难、避孕、男性性腺功能减退症、男性乳房发育症、乳房疼痛，因此发现它们可用于治疗至少部分可归因于雌激本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式I’的化合物，或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180122 US 62/620,4411.一种根据式I’的化合物，或其药学上可接受的盐，



其中：
B是氮或碳；
D是碳；
A是选自由以下组成的组的稠环系统：



和



各Re独立地选自氢、卤素、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2，或其中，两个相邻的Re一起形成：
R为C1-C6烷基或芳基；
R1和R2各自独立地为氢或C1-C6烷基；
各R3为氢、C1-C12酰基；C1-C12酰氧基；
各R4独立地为氢、C1-C3烷基、氟或氯；
各Rh独立地选自氢或CH3；
Rg为氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；
Ra各自独立地选自：H，C1-C3烷基，C1-C3氟烷基，苯基(任选地被选自氟、氯、C1-C3烷基、CN、OC1-C3烷基、OH的1-3个基团取代)，OH，OC1-3烷基，CN，氟，氯，O(CO)R，O(CO)NR1R2，OPO3，OSO3，O(SO2)NR1R2，或两个相邻的Ra一起形成：
当B为碳时，X为O、S、CH2、NH或键，或当B为氮时，X为CH2或键；
Y和Z各自独立地选自CRf或N；
U和V各自独立地选自CRa或N；
各Rf独立地为H、C1-C3烷基、OC1-C3烷基、氟或氯；和
W为–CHR’-CHR’-NH-C1-C4烷基、-CHR’-CHR’-NH-C1-C4氟烷基、-CHR’-CHR’-NH-C3-C6环烷基、-CHR’-CHR’-NH-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、其中各R’独立地为H或C1-C3烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，W为–CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3；
–CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F；或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中，A为：





4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y和Z各自为CRf，并且U和V各自为CRa。


5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式II’的结构



其中：
各Ra独立地选自H，C1-C3烷基，苯基(任选地被选自氟、氯、C1-C3烷基，CN、OC1-C3烷基、OH的1-3个基团取代)，OH，OC1-3烷基，CN，氟，氯，O(CO)R，O(CO)NR1R2，OPO3，OSO3，O(SO2)NR1R2，或两个相邻的Ra一起形成：



R为C1-C6烷基或芳基；
R1和R2各自独立地为氢或C1-C6烷基；
各R3独立地为氢；C1-C12酰基或C1-C12酰氧基；
各R4独立地为氢、C1-C3烷基、氟或氯；
各Re独立地选自氢、卤素、OH、O(CO)R、O(CO)NR1R2、OPO3、OSO3、O(SO2)NR1R2，或其中，两个相邻的Re一起形成：
各Rf独立地为H、C1-C3烷基、OC1-C3烷基、氟或氯；
Rg为氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；
X为CH2或键；
Y和Z各自独立地选自CRf或N；
U和V各自独立地选自CRa或N；和
W为–CHR’-CHR’-NH-C1-C4烷基、-CHR’-CHR’-NH-C1-C4氟烷基、-CHR’-CHR’-NH-C3-C6环烷基、-CHR’-CHR’-NH-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、其中各R’独立地为H或C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中：X为CH2；Y和Z各自为CRf；U和V各自为CRa；Rg为F、Cl或CH3；Ra各自独立地选自H、OH、CH3和Cl；各Rf为H；W为–CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3、–CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F、或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中，各Re独立地选自氢、OH，或其中，两个相邻的Re一起形成：其中，R3为H，并且R4为H。


8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式III’的结构：



其中：Q为H或F；Rg为F、Cl或CH3；Ra为CH3、Cl或OMe；Ra’为H、F或OH；或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求8所述的化合物，其中，Rg为F。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中，Ra为CH3且Ra’为H。


11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式IV’的结构：



其中：Q为H或F；Rg为F、Cl或CH3；Ra为CH3、Cl或OMe；Ra’为H、F或OH；或其药学上可接受的盐。


12.根据权利要求11所述的化合物，其中，Rg为F。


13.根据权利要求12所述的化合物，其中，Ra为CH3且Ra’为H。


14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式V’的结构：



其中：Q为H或F；Rg为F、Cl或CH3；Ra为CH3、Cl或OMe；Ra’为H、F或OH；或其药学上可接受的盐。


15.根据权利要求14所述的化合物，其中，Rg为F。


16.根据权利要求15所述的化合物，其中，Ra为CH3且Ra’为H。


17.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式VI’的结构：



其中：Q为H或F；Rg为F、Cl或CH3；Ra为CH3、Cl或OMe；Ra’为H、F或OH；或其药学上可接受的盐。


18.根据权利要求17所述的化合物，其中，Rg为F。


19.根据权利要求18所述的化合物，其中，Ra为CH3且Ra’为H。


20.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式VII’的结构：



其中：Q为H或F；Ra为CH3、Cl或OMe；Ra’为H、F或OH；或其药学上可接受的盐。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中，Ra为CH3且Ra’为H。


22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式VIII’的结构：



其中：Q为H或F；Ra为CH3、Cl或OMe；Ra’为H、F或OH；或其药学上可接受的盐。


23.根据权利要求22所述的化合物，其中，Ra为CH3且Ra’为H。


24.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式IX’的结构：



其中：Q为H或F；Ra为CH3、Cl或OMe；Ra’为H、F或OH；或其药学上可接受的盐。


25.根据权利要求24所述的化合物，其中，Ra为CH3且Ra’为H。
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【专利技术属性】
技术研发人员：C·米勒，
申请(专利权)人：雷迪厄斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US