方法和化合物技术

描述了用于制备化合物1的有用制备方法和中间体，所述化合物是选择性雌激素受体α(ERα)调节剂/降解剂(SERM/SERD)，其具有治疗ER+癌症包括乳腺癌的效用。癌症包括乳腺癌的效用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】方法和化合物
相关申请的交叉引用
[0001]依据35U.S.C.
§
119(e)本申请要求2019年2月12日递交的美国临时申请62/804,391的优先权。该在先申请的公开内容被认为是本申请公开内容的一部分，并且其全部内容通过引用并入本文。


[0002]描述了用于制备化合物1的有用制备方法和中间体，所述化合物是选择性雌激素受体α(ERα)调节剂/降解剂(SERM/SERD)，其具有治疗ER+癌症包括乳腺癌的效用。

技术介绍

[0003]乳腺癌是妇女中癌症相关死亡的第二大原因，仅在2016年美国据估计有246,660例新诊断病例和40,450例死亡。基于三种受体的表达，乳腺癌分为三种亚型的异质性疾病：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体
‑
2(Her2)。在许多乳腺癌患者中发现ER的过表达。ER阳性(ER+)乳腺癌包括了所有乳腺癌的三分之二。除了乳腺癌，雌激素和ER与例如卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌有关。
[0004]化合物1已证明具有希望作为针对ER+乳腺癌的选择性雌激素受体α(ERα)的调节剂/降解剂(SERM/SERD)的混合活性，在低剂量下充当SERM，在高剂量下充当SERD。为响应对化合物1的日益增长的需求，需要更有效的合成工艺以提供更多量的化合物1，以用于另外的临床研究和潜在的未来商业用途。

技术实现思路

[0005]在某些实施方案中，化合物(a)
‑
(g)可用于制备本文公开的选择性雌激素受体调节剂/降解剂。
[0006]在某些方面，式(e)和(g)的化合物的对映体过量值>50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％。在一些实施方案中，具有式(e)或(g)的化合物的对映体过量值>50％。
[0007]在几个实施方案中，提供了用于制备中间体和制备化合物1的方法。化合物1
[0008]在一个实施方案中，提供了制备式(III)化合物的方法：
[0009]包括在碱和过渡金属催化剂的存在下，
[0010]使式(I)化合物：
[0011]与式(II)的化合物反应：
[0012]其中，P1是H或酚保护基，P2是H、Et或氨基保护基，X是卤素、过渡金属或含硼化合物，以及X
’
是卤素、含过渡金属的官能团或含硼官能团，其中，所述X和X
’
适合于化合物(I)与化合物(II)的交叉偶联。
[0013]在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，P1为H、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基、(C＝O)
‑
杂芳基、Si(C1‑
C5烷基)3、Si(芳基)2(C1‑
C5烷基)或CH2芳基；P2为H、Et或选自以下的氨基保护基：(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基、(C＝O)
‑
杂芳基、(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
O
‑
芳基、(C＝O)
‑
O
‑
杂芳基、(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基芳基和(C＝O
‑
(CH2)
n
‑
C＝O)
‑
；X是B(OR)2、B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；X
’
是B(OR)2、B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；每个R独立地为H、C1‑3烷基或芳基；每个Ra独立地为C1‑3烷基或芳基；并且每个n独立地为2或3的整数，其中，当X为B(OR)2或B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)，X
’
是Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)。
[0014]在制备式(III)化合物的方法的相关实施方案中，P1为H、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基或CH2芳基；P2为H、Et或选自(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基或(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基芳基的氨基保护基；X为B(OR)2和B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)；X
’
为Cl、Br、I或OSO2CF3；R独立地为H、C1‑3烷基或芳基；每个Ra独立地为C1‑3烷基或芳基；n为2或3的整数。
[0015]在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，P1为H，(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基或CH2芳基；P2为H、Et或选自(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基和(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基的氨基保护基；X为B(OR)2或B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)；X
’
为Cl、Br、I或OSO2CF3；R是H，Ra是CH3，以及n＝2。
[0016]在制备式(III)化合物的方法的某些实施方案中，该方法在过渡金属催化剂存在下进行，所述过渡金属催化剂包含Pd(II)、Cu(0)或Pd(0)或其任意组合。
[0017]在制备式(III)化合物的方法的相关实施方案中，所述过渡金属催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Cu(0)、Pd(PCy3)2及其任意组合。
[0018]在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，所述方法在无机碱或有机碱或其任意组合的存在下进行。
[0019]在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，所述方法在无机碱存在下进行。在一些进一步的实施方案中，无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3和CsHCO3。在进一步的实施方案中，无机碱是KHCO3。
[0020]在一些实施方案中，式(I)、(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，该化合物选自(a)
‑
(g)2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞50％。3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞60％。4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞70％。5.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞80％。6.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞90％。7.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞95％。8.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞98％。9.根据权利要求1所述的化合物，具有式(e)或(g)，其中，所述化合物的对映体过量值＞99％。10.一种制备式(III)化合物的方法：
包括在碱和过渡金属催化剂的存在下，使式(I)化合物：与式(II)的化合物反应：其中，P1为H或酚保护基；P2为H、Et或氨基保护基；X是卤素、过渡金属或含硼化合物；以及X'是卤素、含过渡金属的官能团或含硼的官能团，其中，所述X和X
’
适合于化合物(I)与化合物(II)的交叉偶联。11.根据权利要求10所述的方法，其中，P1为H或选自(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基、(C＝O)
‑
杂芳基、Si(C1‑
C5烷基)3、Si(芳基)2(C1‑
C5烷基)和CH2芳基的保护基团；P2为H、Et、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基、(C＝O)
‑
杂芳基、(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
O
‑
芳基、(C＝O)
‑
O
‑
杂芳基、(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基芳基或(C＝O
‑
(CH2)
n
‑
C＝O)
‑
；X是B(OR)2、B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；X
’
是B(OR)2、B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)、Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)；每个R独立地为H、C1‑3烷基或芳基；每个Ra独立地为C1‑3烷基或芳基；以及每个n独立地为2或3的整数，其中，当X为B(OR)2或B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)时，X
’
为Cl、Br、I、OSO2CF3或OSO2(芳基)。12.根据权利要求10所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基或CH2芳基；P2为H、Et、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基或(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基芳基；X为B(OR)2或B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)；X
’
为Cl、Br、I或OSO2CF3；R独立地为H、C1‑3烷基或芳基；每个Ra独立地为C1‑3烷基或芳基；以及n为2或3的整数。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基或CH2芳基；P2为H、Et、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基或(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基；X为B(OR)2或B(
‑
O
‑
(C(Ra)2)
n
‑
O
‑
)；X
’
为Cl、Br、I或OSO2CF3；R是H，Ra是CH3；以及n＝2。14.根据权利要求10
‑
13中任一项所述的方法，其中，所述方法在过渡金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属催化剂包含Pd(II)、Cu(0)或Pd(0)或其任意组合。15.根据权利要求10
‑
14中任一项所述的方法，该方法在过渡金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Cu(0)、Pd(PCy3)2及其任意组合。16.根据权利要求10
‑
15中任一项所述的方法，该方法在无机碱或有机碱或其任意组合的存在下进行。17.根据权利要求10
‑
16中任一项所述的方法，该方法在无机碱的存在下进行。18.根据权利要求10
‑
17中任一项所述的方法，其中，式(I)、(II)和(III)的化合物是(a)、(aa
’
)和(b)：19.一种制备式(IV)化合物的方法：包括在还原剂的存在下，还原式(III)化合物：其中：P1是H或酚保护基，P2是H、Et或氨基保护基。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述还原剂是过渡金属催化剂，并且所述还原在H2存在下进行。21.根据权利要求20所述的方法，其中，过渡金属催化剂含有Pd(II)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述过渡催化剂是Pd(OH)2。23.根据权利要求19
‑
22中任一项所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基、(C＝O)
‑
杂芳基、Si(C1‑
C5烷基)3、Si(芳基)2(C1‑
C5烷基)或CH2芳基；和P2是H、Et、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基、(C＝O)
‑
杂芳基、(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
O
‑
芳基、(C＝O)
‑
O
‑
杂芳基、(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基芳基或
‑
(C＝O
‑
(CH2)
n
‑
C＝O)。24.根据权利要求23所述的方法，其中，P1为H、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基或CH2芳基；和P2是Et、(C＝O)
‑
C1‑
C8烷基、(C＝O)
‑
芳基或(C＝O)
‑
O
‑
C1‑
C8烷基。25.根据权利要求24所述的方法，其中，P1是H；和P2是(C＝O)
‑
CH3。26.一种制备式(V)化合物的方法：包括使式(IV)化合物：与酸、碱、亲核试剂或还原剂反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：雷迪厄斯制药公司，
类型：发明
国别省市：