雌激素受体调节化合物制造技术

本文描述了作为雌激素受体调节剂的化合物。还描述了包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及使用单独的和与其他化合物组合的此类雌激素受体调节剂以治疗由雌激素受体介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雌激素受体调节化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求在35U.S.C.
§
119(e)下的2019年7月22日提交的美国临时申请号62/876,963的优先权，将其通过引用以其整体并入本文。


[0002]本文描述了化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药)、制造此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物、以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感性的、雌激素受体依赖性的或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。

技术介绍

[0003]雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过与内源性雌激素的相互作用介导各种生物学效应的诱导。内源性雌激素包括17β
‑
雌二醇和雌酮。已经发现雌激素受体具有两种亚型，ER
‑
α(ESR1)和ER
‑
β(ESR2)。雌激素和雌激素受体牵涉诸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌的多种疾病或病症，以及诸如不孕症、骨质疏松症、阴道萎缩、性交困难、避孕、男性性腺功能减退、男性乳房发育症、乳房疼痛的其他疾病或病症，并且因此发现可用于治疗至少部分归因于雌激素受体调节的这些和其他病症和疾病。
[0004]选择性雌激素受体调节剂(SERM)是一类作用于雌激素受体的药物。它们往往是雌激素受体的竞争性配体。这些物质区别于纯ER激动剂和拮抗剂(即完全激动剂和沉默拮抗剂)的特征是它们在不同组织中的作用不同，从而赋予在不同组织中选择性抑制或刺激雌激素样作用的可能性。例如，发现ER
‑
α通常是女性生殖道和乳腺中的主要形式，而发现ER
‑
β在血管内皮细胞、骨骼和男性前列腺组织中具有更高的水平。不同的组织对内源性雌激素的敏感性和活性程度不同，因此SERM会产生雌激素作用或抗雌激素作用，这取决于所讨论的特定组织以及SERM内在活性(IA)的百分比。此外，它们在各种组织中的水平可能会响应于身体发育、衰老或疾病状态而变化。ER处的拮抗作用可以通过竞争性抑制发生，其中一种配体替代了更具激动性的配体(例如，17β
‑
雌二醇)，并且相对于激动剂配体而言信号传导程度较低或根本没有。存在抑制ER激动剂信号传导的第二种模式，并且这包括配体与ER的结合以及诱导触发蛋白酶体中ER的降解的一种或多种构象。通常，降解是由在降解触发性化合物的结合事件之后ER的泛素化和/或棕榈酰化触发的。结合ER并且加速其降解的化合物通常称为选择性雌激素受体降解剂(“SERD”)。将化合物称为SERM或SERD是关注其药理学方面的通用方式。事实证明，以SERM起作用的许多化合物(意指它们在一些(但不是全部)表达ER的组织中至少具有一些激动剂活性)也可以触发至少一些受体降解。因此，应当理解，落入本专利技术的实施方案的即使不是大多数也是很多的化合物代表SERM/SERD活性谱。无论是SERM、SERD还是SERM/SERD，本公开文本的化合物都能够实现本文公开的方法。

技术实现思路

[0005]在一个方面，本文呈现了式I至VI、D
‑
105至D
‑
110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药改变了内源性雌激素通过ER起作用的效应和/或触发ER降解，并且因此可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂，在所述疾病或病症中，雌激素和/或雌激素受体的作用牵涉所述疾病或病症的病因学或病理学，或促成所述疾病或病症的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的此类作用是不需要的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是选择性雌激素受体降解剂化合物。
[0006]在一个方面，式I至VI、D
‑
105至D
‑
110的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可用于治疗ER相关疾病或病症，所述疾病或病症包括但不限于与癌症相关的ER
‑
α功能异常，所述癌症诸如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌，包括转移性癌症。
[0007]在一个方面，本文描述了式I至VI、D
‑
105至D
‑
110的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，所述式I至VI、D
‑
105至D
‑
110的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述式I至VI、D
‑
105至D
‑
110的化合物展现最小的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在治疗癌症的背景下，所述式I至VI、D
‑
105至D
‑
110的化合物可以提供改善的治疗活性，所述改善的治疗活性的特征在于完全肿瘤消退或更持久的肿瘤消退、对治疗有抗性的较低的发生率或发展率、和/或肿瘤侵袭性降低。
[0008]在一些实施方案中，本文公开的化合物对雌激素受体具有高特异性并且具有所需的组织选择性药理学活性。所需的组织选择性药理学活性包括但不限于乳腺细胞中的ER拮抗剂活性和子宫细胞中的无ER激动剂活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是展现完全雌激素受体拮抗剂活性和可忽略或最小的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂。
[0009]在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有最小或可忽略的雌激素受体激动剂活性。
[0010]在一些实施方案中，本文呈现了选自以下的化合物：式I至VI、D
‑
105至D
‑
110的化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐和前药。
[0011]在某些实施方案中，本专利技术描述了一种根据式I的化合物：
其中：X是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；R是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；每个R
a
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；每个R
b
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；Y和Z各自独立地选自CR
b
或N；U和V各自独立地选自CR
a
或N；并且W是
‑
CHR
’‑
CHR
’‑
NH<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式I的化合物：其中：X是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；R是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；每个R
a
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；每个R
b
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；Y和Z各自独立地选自CR
b
或N；U和V各自独立地选自CR
a
或N；并且W是
‑
CHR
’‑
CHR
’‑
NH
‑
C1‑
C4烷基、
‑
CHR
’‑
CHR
’‑
NH
‑
C1‑
C4氟烷基、
‑
CHR
’‑
CHR
’‑
NH
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
CHR
’‑
CHR
’‑
NH
‑
C1‑
C4烷基
‑
C3‑
C6环烷基、环烷基、其中每个R
’
独立地是H或C1‑
C3烷基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中W是
‑
CH2‑
CH2‑
NH
‑
CH2‑
CH2‑
CH3；
‑
CH2‑
CH2‑
NH
‑
CH2‑
CH2‑
CH2F；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y和Z各自是CR
b
并且U和V各自是CR
a
。4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式II的结构：
其中：X是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；R是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；每个R
a
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；每个R
b
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；Y和Z各自独立地选自CR
b
或N；并且U和V各自独立地选自CR
a
或N；或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的化合物，其中：X是氢、甲基、氟、氯或溴；R是氢、甲基、氟、氯或溴；Y和Z各自是CR
b
；U和V各自是CR
a
；每个R
a
独立地选自H、氟或氯；并且每个R
b
独立地选自H、氟或氯；或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式III的结构：其中：X是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；R是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；每个R
a
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；
每个R
b
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；并且U和V各自独立地选自CR
a
或N；或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的化合物，其中X是氢、甲基、氟、氯或溴；R是氢、甲基、氟、氯或溴；U和V各自是CR
a
；每个R
a
独立地选自H、氟或氯；并且每个R
b
独立地选自H、氟或氯；或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的化合物，其中X是氟。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R是氟或氯。10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式IV的结构：其中：X是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；R是氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、CN、氟、氯或溴；并且每个R
b
独立地选自：H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3氟烷基、OH、OC1‑3烷基、CN、氟、氯，或任选地被1
‑
3个选自氟、氯、C1‑
C3烷基、CN、OC1‑
C3烷基和OH的基团取代的苯基；或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求10所述的化合物，其中X是氢或氟。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R是氢、氟或氯。13.根据权利要求12所述的化合物，其中每个R
b
是氢、氟或氯。14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：雷迪厄斯制药公司，
类型：发明
国别省市：