一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途，所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物合成方法简单高效，可用于包括炎性疾病、自身免疫疾病以及癌症相关疾病的治疗。疗。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法，以及在制备与JAK激酶功能有关的适应症药物中的用途。

技术介绍

[0002]JAK激酶(Janus kinase)是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，蛋白大约为110kDa～140kDa，目前发现4个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2广泛存在各种组织和细胞中，而JAK3只在淋巴细胞和骨髓中表达。JAK蛋白与不同的受体特异性结合能发挥特定的生理功能。研究表明，JAK1是炎症、癌症、免疫等疾病的靶点，JAK2是血液系统相关疾病的靶点，JAK3是自身免疫性疾病的热门靶点。截止到目前，全球范围内共有10款JAK激酶抑制剂产品获批上市。包括六款第一代JAK抑制剂，分别为诺华/Incyte的鲁索替尼(Ruxolitinib)、辉瑞的托法替尼(Tofacitinib)、礼来/Incyte的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞的奥拉替尼(Oclacitinib)、安斯泰来(Astellas)的佩非西替尼(Peficitinib)、Japan Tobacco的迪高替尼(Delgocitinib)；和四款第二代的JAK抑制剂，分别为新基的菲卓替尼(Fedratinib)，艾伯维的乌帕替尼(Upadacitinib)以及吉利德的菲戈替尼(Filgotinib)。其适应症包括类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、特应性皮炎等。此外，目前还有数十款JAK抑制剂处于临床开发阶段，且大多为新一代疗法，有10款产品进入III期临床阶段。其中辉瑞的阿布罗替尼(Abrocitinib)和CTI BioPharma的帕瑞替尼(Pacritinib)已向FDA提交新药上市申请(NDA)。然而，无论是已经获批上市的JAK抑制剂，还是正在开发的JAK候选药，大多都面临安全性和耐受性方面的挑战。因此，在本领域内开发选择性高、疗效和安全性好的候选药物具有非常重要的意义和很好的应用前景。
[0003]
技术实现思路

[0004]针对上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途。本专利技术吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物合成方法简单高效，可用于制备包括炎性疾病、自身免疫疾病以及癌症相关疾病的治疗药物。
[0005]本专利技术吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物，具有下式I或式II所示结构：
[0006][0007]其中，X选自C或N；Y选自C或N；
[0008]R1选自
[0009]R2选自SO2R3、S(O)R3或C(O)R3；
[0010]R3选自或C1
‑
C6烷基，其中R3为C1
‑
C6烷基时R2为S(O)R3；
[0011]R4选自C3
‑
C8环烷基，取代或未取代的苯基，六元杂环基或桥环基；
[0012]R5为R6为SO2R7或C(O)R7；R7为C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、苯基、五元或六元杂芳基、桥环基或并环基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基、桥环基或并环基可任选地被1、2或3个独立的F、Cl、CN、Ph或C1
‑
C4烷基中的取代基取代；
[0013]*表示立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
[0014]本专利技术中，作为优选技术方案，在式I或式II中：
[0015]X选自C或N；Y选自C或N；
[0016]R1选自
[0017]R2选自SO2R3、S(O)R3或C(O)R3；
[0018]R3选自或乙基，其中R3为乙基时R2为S(O)R3；
[0019]R4为C3
‑
C8环烷基，取代或未取代的苯基，四氢吡喃基或桥环基；
[0020]R5为R6为SO2R7或C(O)R7；R7为C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、苯基或并环基，其中所述烷基、环烷基、苯基或并环基可任选地被1、2或3个独立的F、Cl、CN、Ph或C1
‑
C4烷基中的取代基取代。
[0021]*表示立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
[0022]本专利技术中，作为进一步优选技术方案，在式I或式II中，
[0023]X选自C或N；Y选自N；
[0024]R1选自
[0025]R2选自SO2R3、S(O)R3或C(O)R3；
[0026]R3选自或乙基，其中R3为乙基时R2为S(O)R3；
[0027]R4为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或4
‑
硝基苯基、四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基、7,7
‑
二甲基
‑2‑
氧代双环[2.2.1]庚
‑1‑
基；
[0028]R5为R6为SO2R7或C(O)R7；R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、4
‑
甲基苯基、4
‑
叔丁基苯基、苄基、苯基、氰乙基或萘环基。
[0029]*表示立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
[0030]本专利技术中，作为特别优选的技术方案，所述吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物为下表1所示的任一结构化合物：
[0031]表1
[0032][0033][0034][0035][0036][0037][0038]本专利技术所用术语“C1
‑
C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基等。术语“C1
‑
C4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“C3
‑
C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
[0039]在本专利技术中，所述特定基团之前的C1
‑
C6、C1
‑
C4、C3
‑
C8等表示基团中所含碳原子的个数，例如C1
‑
C6表示碳原子数可以为1、2、3、4、5或6的基团、C1
‑
C4表示碳原子数可以为1、2、3或4的基团、C3
‑
C8表示碳原子数可以为3、4、5、6、7或8的基团。
[0040]本专利技术还提供了吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物的制备方法，制备路线如下所示：
[0041][0042]除另有注明外，制备路线中各基团定义同上文。
[0043]其中：Z选自氯、溴或碘；R8选自烷氧基氨基保护基或硅烷氨基保护基；PG表示保护基，选自X、Y、R1和R5取代基的限定与上文相同本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物，其特征在于所述吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物具有下式I或式II所示结构：其中，X选自C或N；Y选自C或N；R1选自R2选自SO2R3、S(O)R3或C(O)R3；R3选自或C1
‑
C6烷基，其中R3为C1
‑
C6烷基时R2为S(O)R3；R4选自C3
‑
C8环烷基，取代或未取代的苯基，六元杂环基或桥环基；R5为R6为SO2R7或C(O)R7；R7为C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、苯基、五元或六元杂芳基、桥环基或并环基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基、桥环基或并环基可任选地被1、2或3个独立的F、Cl、CN、Ph或C1
‑
C4烷基中的取代基取代；*表示立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物，其特征在于：在式I或式II中：X选自C或N；Y选自C或N；R1选自R2选自SO2R3、S(O)R3或C(O)R3；R3选自或乙基，其中R3为乙基时R2为S(O)R3；R4为C3
‑
C8环烷基，取代或未取代的苯基，四氢吡喃基或桥环基；R5为R6为SO2R7或C(O)R7；R7为C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、苯基或并环基，其中所述烷基、环烷基、苯基或并环基可任选地被1、2或3个独立的F、Cl、CN、Ph或C1
‑
C4烷基中的取代基取代；*表示立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。3.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物，其特征在于所述吡咯并嘧啶
五元氮杂环衍生物为如下化合物中的任一种：2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
1)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
环丙基乙酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
2)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(乙基亚磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
3)；2
‑
(3
‑
(3
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑1‑
((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
4)；2
‑
(3
‑
(3
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
环丙基乙酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
5)；2
‑
(4
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
环丙基乙酰基)哌啶
‑4‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
6)；2
‑
(4
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
((环丙基甲基)磺酰基)哌啶
‑4‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
7)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(环己基甲基)磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
8)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
苯基乙酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
9)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(苄基磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
10)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(环丁基甲基)磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
11)；2
‑
(3
‑
(3
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑1‑
(苄基磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
12)；2
‑
(3
‑
(3
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
苯基乙酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
13)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(4
‑
硝基苄基)磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
14)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
((((1S)
‑
7,7
‑
二甲基
‑2‑
氧代双环[2.2.1]庚
‑1‑
基)甲基)磺酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
15)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
环己基乙酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
16)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
环戊基乙酰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
17)；2
‑
(3
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
(2
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)乙酰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙腈(化合物编号I
‑
18)；2
‑
(4
‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜永磊，朱满洲，孟祥明，
申请(专利权)人：安徽大学，
类型：发明
国别省市：